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前不久，在诺华的上半年业绩中，除重磅心衰药ENTRESTO与重磅自免新药Cosentyx的惊人销量外，PRC领域的重磅新药Pluvicto也是其半年报中业绩增长最快的品种之一，其销量的突破也让PRC疗法进入了更多公司的BD标的行列。
纵观Pluvicto上市以来的业绩，首年销售额就已达2.71亿美元，次年（2023年）销售额暴涨至9.8亿美元，2024年上半年更是再次增长，达6.55亿美元，不出意外，Pluvicto将成为历史上首款年销售额突破10亿美元的治疗性PRC产品。
数据来源：诺华年报
可对比国内市场，创新药企们却仍在PD-1、ADC、car-t等领域争得头破血流，明明是已得到市场初步验证的领域，却不知为何鲜少有国内企业布局？难道PRC就真的不如其他肿瘤创新疗法？
优势明显
PRC集PDC与RDC之所长
所谓PRC，即利用肿瘤相关受体的多肽配体与放射性核素偶联，通过配体与受体的高亲和性结合将核素运载至肿瘤。其发展最早可追溯到上世纪90年代，科学家尝试利用多肽的肿瘤特异性，将其用于放射性同位素的精确成像，经过近20年的研究与改进，直至2018年FDA才首次批准了诺华的Lutathera，正式开启核药诊疗一体化的新纪元。
而根据其特点，PRC则更像是PDC与RDC的结合产品，与前者的区别在于有效载荷的不同，而与后者的区别则是靶向分子的不同（RDC可以大致分为PRC、ARC与SMRC三类）。
也正是因此，PRC的优势则也可根据与PDC与其他类型RDC对比，分为主要的两点：
对比RDC：多肽是理想的靶向载体
据有关资料显示，在以往FDA获批的RDC领域，基于小分子和抗体的核药占比超过80%，但其中绝大多数均用于疾病显像。而如今核素治疗药物或核素诊疗一体化趋势之下，RDC药物则更主要追求在肿瘤中的高摄取、长滞留与低背景。
通常情况下，小分子作为靶向分子的SMRC，其特异性通常不足，瘤内的滞留时间较短， 作为治疗核素药物载体存在明显的缺陷；而以抗体作为靶向分子的ARC，由于分子量过大，导致进入体内的抗体中，仅有少部分能与靶标蛋白结合，大部分则被网状内皮细胞和肝脏细胞阻拦，安全性风险过大。
对比之下，以多肽分子作为靶向载体的PRC，由于多肽修饰等技术的出现，优势愈发明显：
分子量低于抗体，却具备了与抗体相当的靶标蛋白亲和力与特异性。
较低的免疫原性， 较强的组织穿透能力。
非肝代谢，肾脏代谢为主，血液清除较快，半衰期更短。
多肽序列短，其结构更加灵活，合成修饰简单， 成本优势明显。
很明显， 多肽俨然已成为核药最理想的靶向分子，围绕多肽靶向配体进行核药开发， 已经成为全球核药行业的潮流和共识。
对比PDC：核素是更潜力的有效载荷
原则上，PDC与PRC的唯一区别仅在于有效载荷的不同，前者主要使用的是细胞毒性药物，后者则用的是放射性核素。
虽然，当下以细胞毒性药物为有效载荷是绝大多数偶联药物的首选，其可选取的范围、数量与技术都较成熟，但医用同位素发展至今，其品种也同样丰富，据国际放射防护委员会（ICRP）发布的放射性核素集合， 列出了1252种放射性核素，全世界至少有超过100种医用核素， 其中30余种核素已经用于疾病的诊断和治疗研究。
而随着偶联药物的靶向性的越发精确，同位素核素作为有效载荷的有效性与安全性也会随之上升，更关键的是，由于核素的衰变特性，不存在毒性累积的担心，长期安全性优势明显。
MNC动作不断
PRC领域成为新的风口
既然优势明显，那么生物医药领域就一定会有人注意到，而至少在诺华等MNC企业看来，未来新药风口也必有PRC的一席之地。
为了成为核药领域的最强者，近十年以来，诺华都始终在核药领域开疆拓土，PRC就是其最好的武器，截止目前获FDA批准上市的6款PRC疗法，就有4款存在诺华的身影。
表1 全球已上市PRC品种
数据来源：公开数据整理 ，图片来源：博药
至于合作交易方面，诺华也同样不遗余力，截至目前，诺华参与的核药相关交易超过10项，且合作交易重心正在逐渐倾向PRC领域倾斜，该领域合作总金额已突破150亿元：
2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得其放射性偶联药物177LU-DOTATATE，上市后销量表现不俗，2020年销售额就达到4.45亿美元。
2018年10月，诺华以21亿美元收购Endocyte，获得177Lu-PSMA-617。此前Endocyte以1200万美元首付从德国公司ABX收购（并保留了一部分权益）。本品最早由德国癌症研究中心的科学家发明。
2023年3月，诺华与Bicycle Therapeut达成合作，针对多个肿瘤靶点开发、制造和商业化双环肽放射性偶联药物（BRCs）。Bicycle将获得5000万美元的预付款，并有资格获得总计17亿美元的开发和商业里程碑付款，Bicycle还将有资格获得商业化产品的分级版税。
2023年4月，诺华与3B Pharmaceuticals GmbH (3BP）达成合作，获得3BP公司的FAP靶向肽技术包括FAP-2286药物治疗和成像应用的全球开发和商业化独家许可权益，
2024年4月，诺华以1.8亿美元预付款和27.1亿美元里程碑款与PeptiDream达成合作协议，共同开发多款大环态靶向偶联核药。
2024年5月，诺华以10亿美元预付款和7.5亿美元里程碑款，收购了美国核药技术公司Mariana Oncology，该公司最核心的资产即一系列针对广泛实体瘤癌症的新型肽基放射性药物。
当然，面对PRC即将到来的风口，众多MNC也绝不可能放任诺华独占，多数MNC都有不同程度的PRC领域的布局与合作，比如BMS、礼来、罗氏、拜耳、阿斯利康就是其中之一。
2023年5月，拜耳与Bicycle达成合作，共同开发双环肽核素偶联物，预付4500万美元，里程碑付款最高达17亿美元。
2023年9月，罗氏子公司基因泰克以4000万美元的预付款以及最高可达10亿美元的里程碑付款与PeptiDream达成合作，共同开发新型大环肽-放射性核素（peptide-RI）偶联物的发现与开发。
2023年10月，礼来以14亿美元收购核药公司POINT Biopharma。后者核心产品PNT2002是一种前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体疗法，对标产品及诺华的Pluvicto。
2023年12，BMS以41亿美元收购RayzeBio，其核心资产在于其选择α放射性核素作为有效载体，而靶向载体则是一种RayzeBio的新型专利肽，靶向glypican-3（GPC3），用于治疗肝细胞癌。
很明显，随着偶联技术成为新药研发主流，加之放射性核素的迅速发展，多肽+核素的PRC组合正在逐渐成为MNC们的心头之好。并且由于该领域上市产品较少，且领域局限性之下奠定了更大的优化空间，MNC企业可以从各自的优势领域发力，最终形成临床需求的差异化竞争，想象空间巨大。
二大趋势
PRC的发展方向逐渐清晰
不过，一个已经足够完美的产品，所能产生的竞争空间肯定不及一个初创型产品，而由于PRC领域发展历程较短，其治疗窗口狭窄、同位素有效载荷老旧以及半衰期太短等局限之下，也意味着创新企业们可优化的内容更多，市场空间更大。
就目前而言，新靶点探索与新核素发掘是最主要的两大趋势：
新靶点
虽然表面上看，目前PRC领域新药数量呈现指数上升趋势，由于早期PRC多肽靶点单一，绝大多数靶点集中于PSMA、SSTR2、SSTR三者，直接导致领域内适应症也同样扎堆于前列腺癌和神经内分泌肿瘤，其原理也很简单。
以PSMA为例，该靶点在健康前列腺腔内上皮细胞的表达就已经比体内任何其他组织高 100-1000 倍， 而随着前列腺癌的恶性程度加深，其表达程度也会进一步上升，是一种高灵敏度、高特异性的前列腺癌生物标志物，这也就解释了为何PSMA靶点下的PRC疗法适应症清一色的前列腺癌。
因此，靶点单一也正是导致的适应症狭窄的最主要因素，想要摆脱，唯有寄希望于“新靶点”的探索之上。
2023年11月1日，PeptiDream公司总裁Patrick C. Reid对外宣布了其首个独有的PRC药物（PD-32766），选择了全新的CAIX靶点，将PRC药物的适应症覆盖向肾细胞癌、胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等疾病。
此外，HER2、KARS、EGFR、CXCR4、FAP、NTSR-1等更多新型靶点也正在成为PRC领域新的研发热点。为PRC在更多肿瘤适应症中的应用提供了可能，有望推动市场的进一步扩容。
新核素
在上市与在研PRC疗法中，目前应用最广泛的核素是Lu-177（大约占40%），其属于β 射线中的一种，其同领域的还有更被人熟知的碘 - 131（131I）。
而由于当下，核素应用场景正在逐渐从检测向治疗演变，加之多肽修饰等技术之下，PRC靶向性越发精确，行业正逐渐从β核素向α核素发展，与传统Lu-177等β射线相比，α射线由于其更高的效力和更短的射程，原则上既能展现出更显著的细胞毒性，也具有更精准的靶点杀伤，更低的健康组织损伤。
因此，可以预见，未来如锕[225Ac]、砹[211At]等α核素的探索与应用必将是PRC领域新药的重要方向，或许还将引领核药创新步入下一波浪潮。
供应链局限下
本土运营或是未来
由于PRC药物的有效载体为放射性同位素，且由于治疗安全性的考虑，通常只能选择较短半衰期的品种，因此无法提前批量生产或进行远途运输的特性，也导致其生产和供应链挑战显著。
比如诺华Pluvicto，其从下单到输注大约仅5天，因此生产与运输环节的时间要求尤为苛刻，如常规药品一般供应全球在PRC领域几乎是无法实现的（单纯运输上就不止5天），因此诺华选择的策略是全球分散建厂。
表2 诺华PRC领域全球放射性产能布局
数据来源：公开数据整理，图片来源：博药
其中，去年12月，诺华中国放射性药品投资项目落户于杭州，其将作为中国地区的放射性药物生产基地，预计将在2026年年底投入生产，投产后预计年产镥[177Lu]标记的放射性药物约10.5万支。
对于诺华而言，全球分散建厂确实也是无奈之举，务必要赶在全球本土企业的PRC产业发展壮大之前，尽可能多的占领市场。但与此同时，这种全球分散建厂的局限也尤为显著，一方面全球各地对同位素的使用与生产的要求严格，另一方面药物各环节需求的资质、人员、设备要求极高，领域前期投入成本巨大。
而一旦本土PRC领域技术成熟，无论是当地政府支持力度，还是本土企业的生产成本都会有明显的优势，更重要的是，对于核药这个特殊领域而言，未来医疗机构与PRC生产企业将严格绑定，拥有本土供应链的企业将优势更加明显。
从这方面而言，至少对于中国本土企业而言，PRC领域或许比大多数创新领域还要好不少，至少不用过分担心MNC的国内，但同时，海外市场也就别想了。
目前，国内治疗向PRC布局企业已有不少，但发展上多以改良型产品为主，源头创新品种并不多，在新靶点、新核素领域的研究尚处于早期阶段，仅少部分企业有所建树。比如辐联科技以225Ac作为核素的²²⁵Ac-FL-020。
近些年，无论是核素政策方面，还是国内偶联技术端的成熟度，抑或者多肽修饰领域的巨大进步，对于PRC领域而言都具有正向支撑作用，国内核药强势企业无疑正处于风口的前段，未来如何发展，只需静静等待。
结语
由诊断向治疗扩展，由β射线向α射线发展，PRC领域不仅想象空间足够大，且也更加符合精准靶向、强力杀伤的核心需求，怪不得如诺华之类的MNC不遗余力地加速合作与并购。
虽然，就整个而言，RPC领域确实仍处于初步发展阶段，过程中无论是药物与肿瘤细胞的结合、在血清中的稳定性、受体结合亲和力还是肿瘤细胞的内化所需要优化的内容都大多还是未知的。
继MNC大肆布局PRC领域之后，很明显该领域已初步得到了市场验证，加之PRC领域特性所致的本土企业优势明显，预计国内PRC相关企业后续布局速度也将大幅提升，无论是新靶点、还是新核素，希望中国企业都能在这个领域中做到真正的“源头创新”。
参考来源：
https://mp.weixin.qq.com/s/9PK2Wn_erE4Gx-ccXLychA
https://mp.weixin.qq.com/s/E9BmYHvq4i5kbriT8nVJmA
https://mp.weixin.qq.com/s/Ep91tXW9-1wJ9FPLCnxzWg
https://mp.weixin.qq.com/s/JGj_UOy8WgScK74J4sxPCA
https://www.yxxb.com.cn/aps/cn/article/doi/10.16438/j.0513-4870.2023-1193
内容来源：博药 | 撰稿作者：头孢
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