郭述良教授：三大策略可提高支气管动脉灌注化疗（BAIC）的疗效，从而形成药物的二次循环作用

近年来，国内多家医院不断增强对肺血管疾病的救治能力。我院作为全国首个省级咯血中心和“肺动脉高压诊治中心标准化体系建设项目”的核心成员，通过整合现代技术，如采用“4D”介入呼吸病学诊疗技术，显著提升了对复杂和危重肺血管疾病的救治能力。

“4D”介入呼吸病学诊疗技术以其独特的优势脱颖而出。这一概念是在2010年我们首次提出“3D”呼吸介入理念之后，融入了“经消化道介入诊疗技术”，从而发展成为全面的“4D”呼吸介入体系。

在讨论肺血管介入治疗时，肺癌无疑是一个重要领域。针对肺癌，血管介入治疗可以采取哪些形式？具体包括支气管动脉灌注化疗配合栓塞术、载药微球技术、隔离肺灌注化疗以及选择性肺动脉灌注化疗/栓塞；对于那些遭受咯血困扰的肺癌患者，血管介入技术同样提供了帮助，例如通过支气管动脉栓塞、肺动脉栓塞或肺动脉覆膜支架植入等方法来实现止血；肺癌还可能导致上腔静脉压迫综合征，对此，上腔静脉支架植入和肺动脉支架植入也是可行的治疗选择。上述所有方法均属于肺血管介入治疗的范畴。

对于接受肺癌化疗的患者而言，治疗上通常涉及到经静脉系统给药。只有一小部分药物能够进入支气管动脉，大部分药物都未能到达，因此导致局部药物浓度偏低，全身药物浓度较高，从而引发较大的副作用。

这是重庆医大附一院呼吸与危重症医学科的一台支气管动脉灌注化疗术（Bronchial Arterial Infusion chemotherapy, BAIC）的术中影像图，我们从1986年开始自主开展该项技术，迄今为止已完成3000余例手术。BAIC是将导管直接插入供应肿瘤的支气管动脉，相当于直达“门口”灌注药物，这样一来，局部药物浓度较高，全身药物浓度较低。

原发性支气管肺癌90%的血液供应都来自于富氧的体循环支气管动脉，而非乏氧的肺动脉。因此，相较于全身化疗，局部药物浓度高的治疗效果更为显著，优势更多。

BAIC的特点：1.BAIC属于肿瘤局部化疗技术中的动脉灌注技术范畴；2.动脉灌注化疗常规用于如肝、胃、结肠癌等，临床疗效好。相较于全身静脉化疗的局部浓度低、全身浓度高、副反应较大，尤其是无首过效应这几个特点。相比之下，支气管动脉灌注就具有显著的优势，如局部浓度高、全身浓度低、首过效应、二次循环作用和副反应较小。BAIC癌组织局部药物浓度较全身静脉化疗高达数十倍（8-48倍）。

“首过效应”是BAIC的一个显著特点。什么是“首过效应”？当药物通过静脉灌注时，它们会与白蛋白结合，导致游离药物浓度下降。然而，如果药物直接从支气管动脉灌注，由于白蛋白尚未有机会与药物结合，药物的游离浓度会保持较高水平。灌注后，药物需要经过支气管动脉，流入肺静脉，再进入全身循环，最后再次循环至支气管动脉。

临床对于肝癌、肠癌、胃癌的治疗，目前广泛应用灌注化疗技术，因此，支气管动脉灌注化疗亦是癌症治疗的方案之一。2008年，有研究者通过Meta分析，对BAIC单独或联合静脉化疗与单纯静脉化疗在客观缓解率方面的差异进行了评估。结果显示，BAIC单独或联合静脉化疗局部的效果和客观缓解率可达到单纯的静脉化疗的1.65倍[1]。

异质性分析各组间无统计学异质性（P=0.34,I2=8%），合并后RR值为1.41（95%CI:0.91-1.33），P=0.02。因此，BAIC与全身静脉化疗的1年生存率比较，BAIC 1年生存率优于静脉化疗[1]。

更高的客观缓解率对临床治疗有何益处？实际上，无论采用靶向治疗、免疫治疗还是化疗，其终极目标都是缩小肿瘤体积并进行手术。因此，患者如果各方面已趋于稳定，应尽量避免在他们已到达stable阶段还在持续接受化疗和免疫等维持性治疗。这种情况下，我们应考虑邀请外科专家评估是否有可能完全切除肿瘤，这无疑是至关重要的。基于这一原则，如果客观缓解率更高，就能为患者创造出更高的手术切除机会。因此，这也是支气管灌注化疗相比传统静脉化疗的优势所在，我们应当积极争取这一优势。

相较于静脉化疗，BAIC在血小板减少和胃肠道反应方面的不良反应发生率较低。因此，在面对血小板水平偏低的肺癌患者时，若评估结果显示全身化疗可能带来风险，BAIC可作为一个可行的治疗选择。对于那些胃肠道反应较为强烈的患者，BAIC同样展现了其独特的优势。

目前，我们正在应用BAIC+ICIs的治疗方法，以期获得更好的新辅助治疗效果，并为患者创造更高的手术切除机会[2]。这是一例联合免疫治疗的左肺中央型鳞癌BAIC的病例。从动态影像资料可以看到，患者有气道阻塞，左全肺完全不张。此前，我们应用过介入方式和常规化疗、免疫治疗，但患者后期身体状况虚弱，治疗效果不佳。因此，我们尝试BAIC+ICIs治疗方案，即在灌注化疗的同时结合免疫治疗。

通过动态影像资料，我们可以观察到导管成功进入左支气管供血的支气管动脉。在这一过程中，我们灌注了化疗药物，并结合了免疫治疗。

治疗结束后，患者的左全肺不张问题得到了有效解决。我们当时无法想象，一个身体状况极差的患者，其PS评分甚至无法达到2分以下，以至于常规治疗对他来说几乎都不可能进行。然而，在实施单药灌注化疗，且是适当减少了剂量后，再加上免疫治疗，患者的左肺完全打开，治疗效果很显著。这表明，对于身体衰弱的患者，这种治疗方案是值得考虑的。

缩瘤效果明显（高客观缓解率和长生存时间）让支气管灌注化疗具备了比传统静脉化疗的优势，一般传统静脉化疗只能达到30%左右，而灌注化疗能达到47.5%-52%[3]。

但需要提醒的是，并非所有情况类似的患者都适合采用BAIC+ICIs治疗，要注意BAIC的适应症和禁忌症：

对于肺癌早中期患者，手术通常是首选治疗方法。只有在无法进行手术切除的情况下，才会考虑采用BAIC或BAIC+ICIs。特别需要注意的是，对于无法耐受化疗的老年人，我们科室经常遇到80岁以上的患者，这类患者化疗风险较大，针对这些患者我们会提出特别建议，灌注化疗结合免疫治疗；对于肺癌合并咯血的患者，在进行灌注化疗后，我们会实施栓塞治疗以达到止血目的；对于血小板偏低或胃肠道反应较大的患者，可以考虑直接进行灌注化疗……总之，对于身体状况较差、不良反应较多的老年患者，我们需要找到合适的治疗方案而不是完全放弃。

这是一例呼吸衰竭合并右侧晚期鳞癌的BAIC。若采用常规化疗方案，风险极高，患者PS评分高于2分，因此我们考虑进行灌注化疗。在此要特别提醒，当临床中遇到大气道狭窄或闭塞的情况，直接进行化疗极为危险。因此，首要任务是开通气道，降低PS评分，并解决阻塞性肺炎问题。如果没有降低PS评分就进行化疗，风险很大，且有引起肺炎加重，发生脓毒血症风险。

此例呼吸衰竭合并晚期晚期鳞癌的患者经过灌注化疗+PD-L1 ICIs，右肺病灶已经打开，病灶得到缓解。刚才提及对于身体虚弱的患者，可以考虑采用BAIC结合ICIs的治疗方法。进行BAIC操作的术前准备包括术前完成支气管动脉CT造影（CTA），以及常规的术前检查，例如血常规、凝血功能测试、输血前检查、心电图等。此外，还需准备备皮、急救药品和化疗药物等。

术前CTA非常必要，一定要进行血管造影重建，这一步做好了，按图索骥可显著缩短手术时间，减少放射，提高手术成功率。比如检查病灶的血供情况，有无靶支气管动脉供血？如果有，需要判断供血的丰富程度，是富血供还是乏血供？并观察有几支血管在供血？因为需要制定预案，如果只有一支药，灌注到一支血管当然没有问题，但如果有两三支药，就不能全灌注到一支血管里，需要合理分配。包括血管开口部位如何？血管走行特点怎样？这与选导管及确定可否行超选密切相关。

BAIC的效果与患者的血供有关系。肺癌血供类型分为3型：富血供型、中等血供型、乏血供型。BAIC特别适合于富血供或中等血供的原发支气管肺癌，特别是鳞癌。图中可见，富血供型的，灌注进去后会出现浓染，但如果乏血供型的，灌注化疗后效果就不佳。中等血供型也可以考虑做，但效果最好的一定是富血供。从特点上也做了一些区分以供参考：

还有一个很关键的问题，哪些病理类型特别适合做BAIC？如何进行选择？我们看下面这张表：

可以明确地看到，首选是鳞癌、中央型、富血供型。在我们以往接触的病例中，部分患者接受灌注化疗后之所以效果欠佳，原因正是在于选择不当。这与那些需要精确靶向治疗的患者情况相似。如果未能进行恰当的筛选而盲目治疗，效果自然无法得到保障。因此，也可以将鳞癌、中央型、富血供型看作是BAIC的靶向人群。

如何进一步提高常规灌注化疗的疗效？有三种策略。第一种是在支气管动脉灌注化疗后进行栓塞术，即“支气管动脉灌注化疗+灌注后栓塞”。

化疗+栓塞—ONYX胶和碘油

化疗+栓塞—PVA颗粒和微球

曾经有人尝试过这样的方法：仅通过一两次化疗药物的灌注，便期望利用栓塞剂阻断肿瘤的血供，以为这样能使肿瘤因缺乏养分而“饿死”。然而实际上要“饿死”肿瘤并非易事。肿瘤在最初形成时，仅由一两个细胞构成，那时它们尚未形成血管，血管是在肿瘤发展到一定阶段后才逐渐生成的。单纯依赖栓塞剂来阻断血供，只会导致肿瘤区域缺氧。缺氧环境下，肿瘤会启动自我保护机制，产生VEGF——即血管内皮生长因子蛋白，这一过程在医学和生物学上被称为血管生成（angiogenesis）。结果，新的血管又会形成。因此，试图仅通过栓塞来解决问题是不可行的。

我们目前的策略是：对于考虑气道介入治疗但出血风险又大的患者，需要先做栓塞。我们主张使用明胶海绵进行临时性栓塞，栓塞之后再进行介入，这样可以大幅度减少介入过程中的出血风险，这种栓塞材料能够在一段时间后被身体自然吸收。而一旦使用了永久性的栓塞材料（例如PVA颗粒、弹簧圈），后续多次的化疗药物就无法灌注进去，所以这些因素必须提前考虑周到[4]。

建议考虑使用载药微球进行栓塞，这样一方面药物会逐渐释放，另一方面微球有孔，便会有血流穿过，因此在后续的化疗药物灌注中仍然可以通过，不会像永久性栓塞材料那样完全阻断通路。

载药微球载得最多的药物就是吉西他滨，对于晚期肺癌，相较于没有使用载药微球的吉西他滨的静脉化疗，其预后无论是PFS评分还是OS，使用载药微球都有更好的效果[5]。因此现在载药微球+栓塞用得更多的就是吉西他滨的载药微球。

提高常规灌注化疗的疗效的第二种策略是超选择支气管动脉内持续泵注化疗。我团队自2008年起便在国内外首创开展实施支气管动脉持续泵注化疗。以往，在DSA室，由于手术患者多，每位患者只有20-30分钟的药物推注或泵注时间，这导致了一个问题：尽管局部药物浓度显著提升，但其作用持续时间却很短暂。为克服这一难题，我们采取了将导管深埋植入支气管动脉，再将患者送回病房，利用微量泵持续泵注药物两至三小时。这样一来，不仅保持了高局部药物浓度，而且显著延长了药物的作用时间。

这是我团队2008年的一个晚期肺癌病例，患者在接受一次化疗后，肿瘤有所缩小，但缩小的程度并未达到我们的预期。当时，靶向药物尚未问世，患者可能也缺乏明确的靶点。针对这种状况，我们采取了将导管植入深部，进行了超选择支气管动脉内持续泵注化疗。

患者接受灌注治疗后，又进行了一轮化疗。随后，我们观察到病灶呈空泡化，这种状态一直维持了十多年，目前患者仍在长期随访中，已经生存了十六年，未再进行其它治疗。当然，这需要更多研究来进一步证明其疗效。

对支气管动脉灌注进行一个小结：1.能显著提高瘤内化疗药物浓度,并降低全身毒副反应；2.肺血管介入专业医生，操作简单易行；3.体动脉分支供血丰富的中央型肺癌获益更大；4.超选择、持续泵注、叠加栓塞可获得更好疗效。

从表中数据可见，非小细胞肺癌总体来看，支气管动脉供血超过肺动脉供血，但肺动脉仍有供血（数值越高，表面供血越多）[6]。因此，提高常规灌注化疗的疗效的第三种策略是支气管动脉-肺动脉双路径化疗(2:1)。通常我们的配比是2:1。在此基础上，我们对此技术又进行了进一步的革新。

为何要行肺动脉灌注化疗？这是肺转移瘤的血液供应图，箭头所指为供血动脉。根据肿瘤在血管造影中的表现，将肿瘤分为三类。第一类占70%，完全性支气管动脉供血；第二类占20%，支气管、肺动脉双重供血；第三类占10%，完全由肺动脉供血。因此，肺动脉的血供作用并不能被忽视[7]。

但此时还存在一个问题，随着肿块体积的增大，一旦达到某一阈值，肺动脉的血供会增加。在这种情况下，单纯依靠支气管动脉灌注化疗已不足以应对。因此，需要进行肺动脉灌注。

原本我们是通过静脉进入进行治疗的，但现在直接选择性肺动脉灌注（selective pulmonary artery perfusion,SPAP）化疗/栓塞[7]。经肺动脉化疗栓塞术它不需要开胸，还可重复进行。先使用7-F鞘管，和5-F导管经股动脉放置到肺动脉中，目标段放置一个7毫米的球囊导管，选择性地阻段相应节段动脉供应（不影响其他节段血供，对其余段的正常肺实质损伤小），诱导肿瘤缺血性坏死，同时施用化疗剂，化疗后可以加用栓塞剂防止了药剂的洗脱，并允许以高剂量给药。栓塞剂包括PVA（永久性）、弹簧圈（永久性）、碘油（临时性）、可降解淀粉微球（临时性）、明胶海绵（临时性），药物洗脱珠也是目前流行使用的，可在更长时间内控制释放治疗剂。这项技术在临床使用安全性可靠，所有患者均耐受良好，无重大并发症或副作用。

通过肺动脉灌注给药，肺组织的吉西他滨肺药物浓度显著高于传统的静脉给药[9]。

这是我们的一例肺动脉灌注化疗。治疗过程中，我们直接将导管引导至目标肺段，并将药物直接注入该区域。在灌注药物的同时，我们会开通患者的股动脉和股静脉。若检测到肺动脉供血，我们会采用双向夹击灌注，以增强灌注化疗效果。

有研究显示，采用1250mg/m2的吉西他滨从肺动脉进入给药，无论是从左肺、右肺，还是上肺、下肺，大多数时间段，特别是给药后30分钟内，吉西他滨和卡铂通过肺动脉给药的外周血清药物浓度都比相应的静脉给药的药物浓度更高[10]。因此，通过选择性肺动脉途径的药物浓度远高于中心静脉化疗，这正是我们采取此方法的原因所在。

关于PAP在转移性肺癌中的临床应用，从这篇研究数据看，11.9%的患者获得部分缓解（PR），66.4%的患者获得稳定疾病（SD），21.7%的患者获得进展疾病（PD）。说明PAP对于转移性肺癌，PR患者是少数，大多数患者在接受PAP化疗后处于稳定，或者说体积稍微缩小，达不到PR标准[11]。因此，我科室在肺癌血管介入治疗方面会多方面选择性地进行支气管动脉和肺动脉双向灌注，尤其是刚才提到的特殊患者。

许多肺癌患者因肿块压迫、上腔静脉压塞，导致头痛、颅内高压、静脉曲张和上肢水肿[12]。关于上腔静脉梗阻（Superior Vena Caval Obstruction,SVCO），有70%的SVCO病例由恶性肿瘤所致；78%-85%的恶性SVCO继发于肺癌；恶性SVCO中NSCLC占50%，SCLC占25%；SCLC中SVCO的发生率10%；SCLC中SVCO的发生率1.7%[12]。当然，不同文献SVCO的发生率不同，但大概的发生率如上述所描述。

化疗、放疗、支架对SVCO的治疗效果如何？单独化疗，对SCLC所致SVCO缓解率为77%；对NSCLC所致SVCO缓解率为59%；2-4周起效。单独放疗，对SCLC所致SVCO缓解率为78%；对NSCLC所致SVCO缓解率为63%；2-4周起效。支架，1986年首次报道，对SCLC和NSCLC所致SVCO缓解率可达95%；通常在48-72h内缓解；恶性SVCO的一线治疗。大家在临床中可能也会遇到，有一部分患者即使已经进行了放化疗，仍然无法解决他们上腔静脉压塞的问题，因此这时支架就显得尤为重要[11-13]。

注意SVCO支架植入术的适应症和禁忌症。适应症：1.症状性的恶性SVCO患者；2.较短或中等的预期寿命；3.初始或放、化疗失败后均可；4.症状性良性SVCO。禁忌症：1.无症状性SVCO患者；2.相对禁忌是不能平躺或半仰卧患者；3.有很好其它治愈或缓解机会的恶性肿瘤患者。但应坚持一个总原则，支架置入术是为症状性恶性患者治疗失败而保留的[13],而恶性症状性SVCO没有绝对禁忌症。因此，可以看出，到底什么样的患者适合SVCO支架植入术？一是疾病已导致出现症状的患者，比如患者有头痛、颅内高压和水肿很明显；二是虽进行了放化疗但无效的患者；三是良性的上腔静脉压塞综合征。

过去我们曾遇到过放置起搏器的患者，导管从上腔静脉进入，时间久了导致上腔静脉开始狭窄，患者出现上腔静脉堵塞综合征。面对这种情况做放化疗是行不通的，因此需要考虑放置支架。

导丝要穿过狭窄的上腔静脉，扩张后再放入支架，即可血流通畅[13]。

该患者术前经历了显著的肿胀，同时伴有严重的静脉曲张，这是临床上较为普遍的现象。我们进行了上腔静脉造影检查，结果显示患者的上腔静脉存在严重狭窄。我们为患者植入了支架，效果立即显现，问题迅速得到了解决。支架的植入意义重大，因为它对患者产生的正面效应远超过任何潜在的负面影响，真正有助于改善患者的生活质量。因此在权衡利弊时，我们必须有明确的考量。

该图展示了我们完整的手术流程，包括导丝穿入、球囊扩张以及支架植入。这一系列操作能够帮助那些上腔静脉完全阻塞的患者重建血流通道。通常情况下，上腔静脉一旦疏通，再次发生狭窄或阻塞的可能性较低。因此，这一手术对于众多患者来说至关重要，尤其在提升他们的生活质量方面，效果显著。

另一个病例中，患者在接受支架植入前，上腔静脉几乎无法辨识，因受到严重压迫而完全闭塞。我们为患者成功植入支架后，上腔静脉恢复了通畅，患者的生活质量也得到了显著提升。

这是我科近20年前制定的肺癌综合治疗质控表单，已经将肺癌的经血管介入治疗纳入综合治疗筛选体系。对于前来求诊的肿瘤患者，我们坚持实施规范化的诊疗流程。这包括了TNM分期、分子检测等关键环节。治疗技术方面，我们采取的是综合治疗策略。对于患者是否适合手术、化疗，以及是选择全身化疗、局部灌注化疗还是其他灌注化疗方案，我们都会进行系统性的评估。此外，我们还会考虑是否需要进行气道治疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗等综合治疗措施。在这些治疗方案中，灌注化疗，特别是针对肺癌的介入治疗，占据了至关重要的位置。

上图总结了肺癌血管介入治疗的关键点，其核心理念可概括为：肺癌的血管介入治疗是一项综合性的技术，它能够实现局部药物浓度的显著提高，同时保持全身药物浓度较低，从而减少全身性的毒副反应。该技术尤其适合老年患者，因其较高的接受度和较高的客观缓解率（ORR），它不仅增加了手术机会，还解决了咯血和血管压迫等问题。这为临床呼吸科医生提供了有力的支持，以更有效地治疗患者。