引言
甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种广泛用于治疗风湿性疾病的药物，尤其在类风湿性关节炎（RA）的治疗中发挥了不可替代的作用。最初，甲氨蝶呤于1950年代被用于肿瘤治疗，到了1960年代，研究首次报告其在银屑病和类风湿性关节炎中的应用效果。随着研究的深入，甲氨蝶呤在其他风湿性疾病领域的应用也逐渐被发掘。本文将详细探讨甲氨蝶呤的化学结构、药代动力学、适应症及剂量、副作用及注意事项，以及药物相互作用等内容，为临床医生提供实用的指导。
甲氨蝶呤的化学结构和药物效应
甲氨蝶呤是一种叶酸类似物，通过抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，进而干扰DNA、RNA和蛋白质的合成。甲氨蝶呤主要通过以下机制发挥药效：
代谢干扰
甲氨蝶呤的代谢可增加腺苷的生成，减少嘌呤和嘧啶的合成，抑制细胞增殖。
免疫调节
通过影响T细胞和B细胞的活性，减少免疫介质的产生，从而达到抗炎和免疫抑制的效果。
图一：甲氨蝶呤的化学结构
药理学
包括吸收、生物利用度、分布、代谢和排泄。
吸收与生物利用度
低剂量甲氨蝶呤可以通过口服或非消化道途径（皮下或肌肉）给药。口服给药主要通过肠道吸收，经门静脉进入肝脏；非消化道给药则通过肝动脉直接进入肝脏。在剂量小于15 mg每周时，口服和非消化道给药的吸收率基本一致，但高于15 mg每周时，口服吸收率会降至30%。
分布
甲氨蝶呤在体内主要与血浆蛋白结合，半衰期约为6小时。甲氨蝶呤可以在第三间隙（如胸腔积液或腹水）中聚集，因此对这些患者用药时需特别注意。
代谢和排泄
主要在肝脏进行代谢，甲氨蝶呤在体内被活化为多聚谷氨酸化的形式（MTXPG），MTX及其代谢物通过肾小球滤过及近端小管分泌进入原尿，但在远端小管中也会重吸收，大部分在12小时内排泄到尿液中，约15周后检测不到MTXPG了。
适应症
甲氨蝶呤广泛用于治疗各种风湿性疾病，包括：
类风湿性关节炎（RA）及其相关疾病
如Felty综合征，RA并发的皮肤血管炎。
其他风湿性疾病
如幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎、炎性肌病、系统性硬化症、多系统结节病等。
剂量与给药方式
剂型：2.5mg、5mg、10mg、15mg片剂（口服）、25g/mL溶液剂型（皮下或肌肉注射）。
起始剂量
通常每周10-15mg（肾功能正常患者）。
剂量调整
口服剂量>15mg/周时，建议分两次服用，间隔6-12小时。
肾功能清除率<30mL/min的患者禁用。
肾功能清除率30-59mL/min的患者需慎用并低剂量起始并密切监测，逐渐增加使用剂量。
辅助用药
建议每日补充1-3mg叶酸，以降低副作用。
特殊人群
儿童患者：一般以0.3mg/kg/周剂量开始，逐步增加。
老年患者（≥65岁）：由于肌肉组织减少，老年人的血清肌酐水平可能无法准确反映实际肾功能，存在偏差。目前的MTX推荐剂量如下：起始剂量应在5-7.5mg/周左右，且总剂量不宜超过20mg/周。根据肌酐清除率（CrCl）调整用药剂量如下表：
老年患者MTX剂量调整建议
副作用及注意事项
甲氨蝶呤的常见副作用包括：
胃肠道反应
可能出现恶心、呕吐、腹痛和口腔炎等症状。通过补充叶酸（每日1-3 mg）可以减少这些副作用。
肝毒性
可能导致转氨酶升高，尤其是在存在饮酒、糖尿病或同时使用肝毒性药物、慢性乙型或丙型肝炎的患者中。
血液系统反应
如全血细胞减少、白细胞减少、血小板减少等，但发生率较低。
肺部综合征
包括急性间质性肺炎、肺纤维化和胸膜炎等，症状表现为气短、干咳和发热等。
甲氨蝶呤流感样症状
表现为恶心、低热、肌肉酸痛、寒颤等症状。上述症状一般可通过叶酸治疗、减量、改用非胃肠道途径给药或者改变用药时间（睡前服用）来缓解。
皮肤黏膜反应
约三分之一的患者在使用MTX时出现皮肤和黏膜毒性反应，且这些反应与剂量有关。通常，患者会出现轻度口腔溃疡，但在大剂量时，也可能出现口腔、食管、肠道和阴道的严重溃疡。补充叶酸对缓解这些反应有效。
恶性肿瘤风险
MTX引起的恶性肿瘤风险尚未有一致结论。有报道指出，接受MTX治疗的RA患者可能会患上淋巴瘤。然而，由于RA患者本身就有较高的淋巴瘤发生率，因此这一现象是否由MTX引起仍需进一步研究。
特别注意事项
老年患者：建议酌情减量，并根据肾功能随时调整剂量。
生育影响：甲氨蝶呤可导致可逆性男性不育，对女性生育能力影响较小。无论男女，在试图生育前，至少提前3个月停用甲氨蝶呤。
用药监测：治疗过程中应定期检查全血细胞计数、肝功能、肾功能、HBV/HCV状态，检测频率应根据用药时间长短调整：
用药少于3个月：每2-4周检查一次
用药3-6个月：每8-12周检查一次
用药超过6个月：每12周检查一次
药物相互作用
甲氨蝶呤与多种药物存在相互作用，主要包括：
肝毒性药物
如硫唑嘌呤和来氟米特，与甲氨蝶呤合用可能增加肝毒性。
有机酸类药物
如磺胺类和水杨酸盐类，可能抑制甲氨蝶呤的肾小管分泌，增加药物浓度及毒性风险。
抗生素
如青霉素类药物，特别是TMP-SMZ，使用时需特别注意。
禁忌症
绝对禁忌
严重肝、肺、肾功能损害；骨髓抑制；酒精性肝病；妊娠和哺乳期；活动性感染。
相对禁忌
轻中度肾功能不全（使用时需密切监测）。
甲氨蝶呤作为一种多功能的免疫调节剂，在风湿病治疗中发挥着关键作用。其广泛的适应症范围、相对可控的不良反应以及良好的经济性，使其成为风湿病治疗的基石药物。然而，鉴于其潜在的副作用和禁忌症，临床医生需要根据患者个体情况制定个性化治疗方案，并进行定期评估和调整，以确保治疗的安全性和有效性。
5. Schäfer M, Schäfer C, Ewald N, et al. Role of methotrexate in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. J Dtsch Dermatol Ges. 2023;21(3):273-292. doi:10.1111/ddg.14997