心血管死亡风险降低16%！拜耳公布非奈利酮FINE-HEART研究最新分析数据

关于FINE-HEART

FINE-HEART是一项试验汇总性的患者水平分析，纳入FINEARTS-HF、FIDELIO和FIGARO三项研究；该分析旨在探索 finerenone (商品名：Kerendia/Firialta) 对约 19,000 名患有心力衰竭 (HF) 和/或慢性肾病 (CKD) 和 2 型糖尿病 (T2D)患者心血管和肾脏结局的影响，包括合并症负担较重的患者——这是 HF 患者和左心室射血分数 (LVEF) ≥40% 的主要特征。

其中，FIDELIO-DKD 和FIGARO-DKD 试验共随机选择了 48 个国家的约13,000 名患有白蛋白尿 (UACR≥30mg/g) 的CKD 和 T2D 患者。FINEARTS-HF 纳入了来自 37 个国家的约 6,000 名有症状性 HF 且 LVEF ≥40%、利钠肽升高和有结构性心脏病证据的患者；结果显示：

在主要终点上，

• 与安慰剂组相比，使用 finerenone 治疗的患者心血管 (CV) 死亡在数值上较低，但几乎未达到统计学意义（相对风险降低 11%，HR 0.89 [95% CI, 0.78-1.01; p=0.076]）。

• 对包括心血管死亡和未确定死亡在内的主要终点的预定敏感性分析中，使用finerenone 的相对风险降低了 12%（HR 0.88[95% CI, 0.79-0.98; p=0.025]）。

• 6 个亚组中，finerenone对心血管（CV）死亡的影响基本一致。

• 与安慰剂相比，finerenone 显着降低了全因死亡以及心血管和肾脏结果。

在次要终点上，

• Finerenone 将全因死亡率降低了 9%（HR 0.91 [95% CI，0.84-0.99；p=0.027]）；

• 使用 finerenone 后，首次出现肾衰竭的时间、eGFR 较基线持续下降≥50%（≥4 周）或肾死亡的综合肾脏终点降低了 20%（HR 0.80 [95% CI, 0.72-0.90; p<0.001]），HF 住院发生率降低了 17%（HR0.83 [95% CI, 0.75-0.92; p<0.001]）。

关于Finerenone

Finerenone（BAY948862）是一种研究性非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，它能够阻断盐皮质激素受体（MR）的过度激活。MR 的过度激活可能导致纤维化和炎症，而纤维化和炎症是导致肾脏永久性结构损伤的因素之一。2021 年7月，美国FDA 已批准 finerenone 上市，用于在伴有慢性肾病的2 型糖尿病患者中，降低肾衰竭风险、延缓估算肾小球滤过率的下降速度，降低心血管死亡，非致死性心肌梗塞，以及因为心力衰竭住院的风险。

FINEARTS-HF：是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、事件驱动的Ⅲ期临床研究，适用于诊断为症状性心力衰竭（纽约心脏协会 II-IV 级）且在过去 12 个月内以任何方式测量左心室射血分数 (LVEF) ≥40% 的患者，以及在随机分组前至少接受 30 天利尿剂治疗的患者；根据2024 ESC披露的最新数据，在32 个月的持续时间内，finerenone 显着降低了心血管死亡和总HF事件（定义为 HF 住院或紧急 HF 就诊）综合主要终点的风险，降低了 16%（相对风险降低，比率 (RR) 0.84 [95% CI，0.74-0.95；p=0,0072]）。根据8月份披露的数据，其中大约一半的HF患者LVEF轻度降低或保留。

Finerenone 是首个在 III 期研究中证明对这种常见心力衰竭患者具有明确心血管益处的 MR 拮抗剂。基于上述积极结果，公司计划与美国FDA 讨论递交监管申请，扩展finerenone的适应症。

FIGARO-DKD：2021 年8 月，拜耳宣布 finerenone 在伴有慢性肾病的2 型糖尿病患者中进行的3 期临床试验FIGARO-DKD 中达到主要终点。与此前的3 期临床试验不同，FIGARO-DKD 的主要患者患有症状较轻的1-2 级CKD。在这项研究中，在已经接受最大耐受剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的情况下，使用finerenone 将伴有CKD 的2型糖尿病患者首次出现心血管死亡或非致死心血管事件的风险降低了13%。

FIDELIO-DKD：FIDELIO-DKD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的Ⅲ期临床研究，将T2DM合并CKD患者（中国患者372例）按1∶1随机接受finerenone或安慰剂，每天1次口服。根据在2020年美国肾脏病年会肾脏周上重磅公布的数据，结果显示：相比安慰剂，finerenone显著降低主要肾脏事件复合终点风险达18% （HR=0.82，95%CI 0.73~0.93，P=0.001），显著降低主要心血管事件复合终点风险达14%（HR=0.86，95%CI 0.75~0.99，P=0.03）。采用finerenone治疗4个月后，尿白蛋白/肌酐比值相比基线降低达31%，并持续维持较低水平，显著降低次要肾脏事件复合终点（HR=0.76；95%CI 0.65~0.90）。

此外，finerenone用于更广泛心衰和慢性肾病患者的多项研究也正在进行中，包括MOONRAKER项目和FIND-CKD研究等。MOONRAKER项目包括FINEARTS-HF研究、REDEFINE-HF研究、CONFIRMATION-HF研究和FINALITY-HF研究等4项研究，纳入超过15000例患者，是迄今为止规模最大的心衰研究项目之一，旨在评估非奈利酮用于广泛心衰患者[包括HFrEF、HFmrEF、HFpEF和心衰住院患者(不考虑左心室射血分数)]的疗效和安全性。FIND-CKD研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，将纳入包括中国在内的19个国家270个中心的非糖尿病CKD患者，研究目的在于探索在指南推荐疗法基础上加用finerenone治疗非糖尿病慢性肾病的疗效和安全性。

关于盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素是一类由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，其中，醛固酮是最常见的一种。醛固酮的分泌受到多种因素的调控，主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节，以及促肾上腺皮质激素、Na+、K+水平等多种因素的影响。当小管液中Na+浓度降低、血压下降或肾血流量减少时，这些因素会刺激肾素释放入血，激活血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ会刺激醛固酮的合成和分泌。醛固酮通过增强Na+-K+交换及提高膜对Na+的通透性等途径，促进肾小管对Na+的重吸收，同时伴随水的重吸收增加，维持水盐代谢平衡。但是醛固酮过量释放会引起代谢紊乱，包括低血钾、钠水潴留等，同时还促使炎症因子生成，导致靶器官炎症和纤维化。另外，过量的醛固酮会过度活化MR并介导靶器官的病理损害。

醛固酮与MR结合发挥作用。MR广泛分布于多处组织，参与局部物质代谢以及病理损伤的调控，在肾脏及心血管系统中表达最为显著。MR过度激活促进了活性氧的产生，还引发了促炎转录因子如激活蛋白-1和核因子κB等的激活，诱发炎症反应。此外，MR过度激活还参与促纤维化分子的表达，其中包括转化生长因子-β1和纤溶酶原激活物抑制物-1等，这些因子共同促进组织纤维化的发生。除了引发炎症和纤维化反应外，MR的过度激活还能激活免疫系统，导致白细胞浸润等。

在肾脏中，MR过度激活会促进氧化应激、炎症和纤维化的进一步加剧，诱导足细胞损伤，收缩肾小球血管等，导致肾功能逐渐下降，最终进入ESRD。在心脏中，醛固酮介导的MR过度活化也能诱发类似的炎症、纤维化及氧化应激反应，最终导致心力衰竭、恶性心律失常和心肌梗死等不良结局。

因此，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）作为利尿剂调节水、电解质平衡，可用于治疗原发性醛固酮增多症、高血压、心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）等。目前，临床上最常用的MRA 是螺内醋，属于甾体类化合物，由于它对MR 的选择性低，在肾脏中分布的浓度是心脏的6 倍，因此服用后高钾血症的发生率高。依普利酮为第二代MRA，也是甾体类结构，但对MR 的选择性高，抗醛固酮活性较螺内酯强，副作用也低。第三代MRA以非奈利酮为代表，具有非甾体类结构，对MR 的选择性高，在心脏和肾脏平衡分布，不易产生高钾血症。

MRA药物的最新研究进展

关于糖尿病肾病