2024 WCLC NSCLC 少见靶点治疗进展一览

肿瘤时间

2024-08-28 20:20

2024 世界肺癌大会（WCLC）即将于 9 月 7 日至 10 日（当地时间）在美国圣地亚哥举行，大部分研究的完整版摘要已于会议官网正式公布。多项非小细胞肺癌（NSCLC）少见靶点治疗进展临床研究荣登国际舞台，本文节选其中 6 篇摘要，一起看看本次 WCLC 为我们带来的亮眼数据和新鲜视角。

ROS1 抑制剂安奈克替尼研究数据更新^[1]

摘要号

MA06.04

背景：

安奈克替尼（Unecritinib/TQ-B3101）是正大天晴药业研发的一种靶向 ROS1、ALK 和 c-MET 的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），基于其在 ROS1 阳性晚期非 NSCLC 患者中开展的 II 期 TQ-B3101-II-01 研究（NCT03972189）结果，2024 年 4 月 30 日，国家药品监督管理局 (NMPA) 已批准安奈克替尼在国内上市，使其成为 NMPA 批准上市的首个国产 ROS1 抑制剂。数据截至 2021 年 12 月 20 日的既往研究结果显示，客观缓解率（ORR）为 80.2%，中位无进展生存期（PFS）为 16.5 个月。本次会议上公开了更新后的数据。

方法：

研究入组经组织学证实为伴 ROS1 重排的局部晚期或转移性 NSCLC 初治患者，每日两次口服安奈克替尼 300 mg，连续 28 天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据 RECIST v1.1 评估的 ORR；次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、颅内 ORR、颅内 DoR、颅内至进展时间（TTP）、颅内 PFS、总生存期（OS）和安全性。

结果：

本次分析的数据截止日期为 2022 年 6 月 20 日。111 名可评估疗效的患者 ORR 为 81.08%（95%CI：72.55%-87.89%），中位 PFS 和 DoR 分别为 17.25 个月（95%CI：11.86-26.71 个月）和 20.30 个月（95%CI：12.88-26.12 个月）。中位 OS 尚未达到。

33 名基线伴脑转移的患者中 ORR 为 72.73%（95%CI：54.48%-86.70%），中位 PFS、DoR 和 OS 分别为 10.09 个月（95%CI：5.52-11.89 个月）、9.23 个月（95%CI：7.36-11.04 个月）和 28.22 个月（95%CI：19.25-36.53 个月）。48 名既往接受过化疗的患者 ORR 为 79.17%（95%CI：65.01-89.53%），中位 PFS 和 DoR 分别为 19.32 个月（95%CI：10.12-NE）和 20.30 个月（95%CI：11.04-NE）。11 名基线伴颅内目标病灶的患者根据 RANO-BM 标准评估的中位颅内 DoR 和颅内 TTP 分别为 9.36 个月（95%CI：7.39-26.12 个月）和 17.25 个月（95%CI：8.25-NE）。

表 1. TQ-B3101-II-01 研究结果

安全性方面，51.33% 的患者发生了 ≥3 级的治疗相关不良事件（TRAEs）。治疗相关剂量中断、减少和停药的患者比例分别为 40.71%、20.35% 和 1.77%。没有患者因 TRAEs 死亡。未发生 ≥3 级眼部疾病和神经毒性。

结论：

总体而言，随着随访时间的延长，ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者采用安奈克替尼治疗显示出了持久的临床获益和可控的毒性。后续随着生存数据的成熟，将进一步进行 OS 分析。

恩沙替尼治疗 METex14 跳突 NSCLC ORR 突破 50%^[2]

摘要号

MA06.11

背景：

恩沙替尼是贝达药业和 Xcovery 开发的全新化学结构、新型强效、高选择性的第二代 ALK 抑制剂。2020 年 11 月，恩沙替尼「适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗」（即二线适应症）获得 NMPA 批准上市；2022 年 3 月，恩沙替尼一线适应症获得 NMPA 批准上市。

MET 原癌基因 14 外显子跳跃突变（METex14）已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤驱动基因和治疗靶点之一。临床前研究和试验性临床数据显示了恩沙替尼作为 MET 抑制剂的潜力。本次会议报告了恩沙替尼治疗 METex14 跳跃突变的晚期或转移性 NSCLC 的疗效和安全性的 II 期临床研究结果。

方法：

这项单臂、多中心、II 期临床研究（ChiCTR2100048767）主要入排标准为：年龄 ≥18 岁，经组织学或细胞学确诊的晚期或转移性 NSCLC，METex14 跳跃突变，EGFR/ALK/ROS1 野生型，既往未接受 TKI 治疗，有 ≥1 个可测量病灶，接受铂类化疗 ≥1 个周期后疾病进展或不耐受，ECOG PS ≤2，预计生存时间 ≥3 个月。入组患者口服恩沙替尼 225 mg 每日 1 次，直至疾病进展或不耐受。主要终点是 ORR；次要终点为 DoR、DCR、PFS 和安全性。

结果：

从 2021 年 7 月到 2024 年 2 月，31 名患者（男性 15 名，中位年龄 72 岁）入组并接受了恩沙替尼治疗。入组患者大多为腺癌（28/31，90.3%）、IV 期（25/31，80.6%），ECOG PS ≤1（20/31，64.5%）。

30 名疗效可评估患者的中位随访时间为 11.1 个月（范围：4.1-18.1 个月）。23 名患者（76.7%）的肿瘤负荷较基线有所下降，ORR 为 53.3%（16/30；95%CI：36.1%-69.8%），DCR 为 86.7%（26/30；95%CI：70.3%-94.7%）。初次缓解的中位时间为 0.93 个月（95%CI：0.87-0.99 个月），中位 DoR 为 7.9 个月（95%CI：2.9-12.9 个月）。中位 PFS 为 6.0 个月（95%CI：4.4-7.6 个月）。基线时有脑转移的 5 名患者中，有 4 人达到了部分缓解（PR）。

安全性方面，24 名患者（80%）报告了 AEs，其中 7 人（23.3%）为 3 级。最常见的 AEs 是皮疹（14/30，46.7%）、贫血（7/30，23.3%）、谷丙转氨酶升高（ALT；7/30，23.3%）、谷草转氨酶升高（AST；7/30，23.3%）和瘙痒（6/30，20%）。没有发生严重不良事件或与治疗相关的死亡。

此外，研究估算了 17 例患者的 ctDNA 清除率（基线，V0；治疗 4 周后，V1）与疗效之间的关系，结果显示，完全清除（V0 时 ctDNA 阳性，V1 时阴性）的患者最佳 ORR 最高（80%；95%CI：37.6%-96.4%），其次是 ctDNA 在 V0 和 V1 均为阴性的患者（ORR 为 42.9%，95%CI：15.8%-75.0%），ctDNA 未清除（ctDNA 在 V0 和 V1 均为阳性）的患者 ORR 最差（20%；95%CI：3.6%-62.5%）。

结论：

这项 II 期研究表明，恩沙替尼对 METex14 跳跃突变的晚期或转移性 NSCLC 患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。该方案有望为这一人群提供一种有前景的治疗选择。

拉罗替尼治疗 NTRK 融合 NSCLC 中位 OS 超 3 年^[3]

摘要号

MA06.12

背景：

拉罗替尼（Larotrectinib）作为一种高选择性 TRK 抑制剂，具有靶点精准、脱靶效应低等特点，其卓越疗效已在多项临床研究中得到验证，并已于 2022 年 4 月在我国正式获批上市，适用于治疗 NTRK 融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。一项评估拉罗替尼治疗 NTRK 融合阳性 NSCLC 患者的最新研究纳入了 2 项拉罗替尼关键试验（NCT02576431 和 NCT02122913）的数据，本次会议更新这项研究疗效和安全性数据以及生物标志物分析结果。

方法：

拉罗替尼 100 mg 每日 2 次给药，缓解情况由 IRC 根据 RECIST v1.1 评估。

结果：

数据截至 2023 年 7 月 20 日，共入组 32 例 NTRK 融合阳性 NSCLC 患者，其中包括 12 例基线时存在中枢神经系统（CNS）转移患者。全部患者均通过二代测序技术（NGS）检测到 NTRK 融合（24 例 NTRK1，8 例 NTRK3）。患者此前中位治疗线数为 2，仅有 1 例患者先前未接受过任何系统治疗。结果显示，IRC 评估的 ORR 为 66%（95%CI：47%-81%），其中 4 例完全缓解（CR），17 例 PR，7 例疾病进展（PD），2 例疾病稳定（SD），2 例无法评估。中位 DoR 为 34 个月（95%CI：10-NE）。此外，患者中位 PFS 与中位 OS 分别达到了 22 个月（95%CI：10-NE）与 39 个月（95%CI：17-NE）。

拉罗替尼还显示出了良好安全性，在本研究中有患者的拉罗替尼治疗持续时间（DoT）超过了 75 个月，TRAEs 主要为 1/2 级，9 例患者报告了 3/4 级 TRAEs，其中 1 例患者因肝功能异常而停止治疗。

生物标志物分析结果显示，共获得了 16 例患者的基线基因组数据，其中 15 例患者进行过 ctDNA 检测，13 名患者进行过组织 DNA 检测。基线 ctDNA 分析在 15 例患者中检测到 6 例 NTRK 基因融合。在 16 例患者中，有 6 例发现了其他的 NTRK 和已知或可能的致癌共存突变。在 13 名拥有 DNA 样品的患者中，有 7 例发现了基线后潜在的致癌突变。5 例患者存在获得性潜在耐药突变：2 例靶向突变，2 例脱靶突变，1 例既有靶向突变也有脱靶突变。

结论：

本次公布的更新后的长期随访数据及生物标志物分析结果，再次证实了拉罗替尼治疗晚期 TRK 融合肺癌患者的快速且持久的疗效、显著的生存延长以及优异的安全性。这些积极成果强化了使用包含 ctDNA 在内的 NGS 检测来筛查肺癌患者中 NTRK 基因融合、从而精准识别出可能从该靶向治疗中获益的患者群体的重要性。

格舒瑞昔治疗经治 KRAS G12C 突变肺癌 ORR 突破 50%^[4]

摘要号

OA14.03

背景：

格舒瑞昔片（Garsorasib/ D-1553）是正大天晴/益方生物自主研发并进入临床试验阶段的强效 KRAS G12C 抑制剂，也是首个获得 CDE 突破性治疗品种的国产 KRAS G12C 抑制剂。2024 年《柳叶刀呼吸医学》杂志报道了格舒瑞昔片用于局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的 II 期临床研究结果^[7]，本次会议上，研究者将报告更长随访时间的疗效和安全性更新数据。

方法：

该项开放标签、多中心、单臂 II 期研究（NCT05383898）入组患者接受格舒瑞昔片 600 mg，每日 2 次，21 天为 1 周期的治疗。入组标准包括局部晚期或转移性 NSCLC 患者，携带 KRAS G12C 突变，且在接受过抗 PD-1/PD-L1 疗法和铂类化疗后病情进展，或因毒性无法耐受上述治疗方案，根据 RECIST v1.1 标准具有可测量的肿瘤病灶。主要终点为由 IRC 根据 RECIST v1.1 评估的 ORR；次要终点包括 DoR、DCR、TTR、PFS、OS 和安全性。疗效和安全性评估包含所有接受至少一剂格舒瑞昔片的患者。

结果：

研究共入组 123 名患者（男性占 88%，中位年龄 64 岁，均为亚洲人，均接受过系统性抗癌治疗）。此次数据更新截止时间为 2024 年 5 月 17 日，中位随访时间从 7.9 个月（IQR：6.3-10.4）增加至 12.3 个月（IQR：6.6-15.0）；仍有 27 名患者（22.0%）在接受治疗。IRC 确认的 ORR 为 52.0%（95%CI：42.8-61.1），DCR 为 88.6%（95%CI：81.6-93.6）。中位 TTR 和 DoR 分别为 1.4 个月（IQR：1.4-1.9）和 12.5 个月（95%CI：8.3-NE）。更新后的中位 PFS 为 9.1 个月（95%CI：5.6-10.3）。中位 OS 估计为 14.1 个月（95%CI：11.5-17.3）。

安全性与之前报道的相似，大多数不良事件都得到了良好管理，共有 118 名患者（95.9%）报告了 TRAEs，其中 63 名患者（51.2%）经历了 3 级或更高的 TRAEs。TRAEs 导致 37 名患者（30.1%）减量，51 名患者（41.5%）中断治疗。没有任何患者因 TRAEs 导致永久停药。

结论：

这项 II 期研究表明，在接受过既往治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中，格舒瑞昔片显示出较高的 ORR 较长的 DoR。经过更长的随访，更新的 PFS 和 OS 提示，格舒瑞昔片能为患者带来更长期的临床获益，其疗效将在一项随机双盲对照试验中进一步评估。

氟泽雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变肺癌 ORR 达 49.1%^[5]

摘要号

OA14.05

背景：

氟泽雷塞（IBI351/GFH925）是一种 KRAS G12C 强效共价不可逆抑制剂，最初由劲方医药开发，2021 年 9 月，信达生物与劲方医药达成授权合作，获得了该药在中国地区的开发和商业化权利。2024 年 8 月 21 日，NMPA 官网宣布，信达生物递交的氟泽雷塞上市申请（CXHS2300105）已获得批准，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期 NSCLC。2023 年 ESMO 亚洲会议和 2024 年 8 月最新的国际肺癌研究协会（IASLC）官方刊物 JTO 杂志公布了针对中国 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者的氟泽雷塞 II 期注册临床研究结果^[8]，本次会议将公布研究的最新结果。

方法：

研究纳入标准治疗失败且具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者，每日两次口服氟泽雷塞 600 mg。主要终点是由独立放射学审查委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR；其他终点包括安全性、DCR、DoR、PFS 和 OS。

结果：截至 2023 年 12 月 13 日，共有 116 名患者入组（ECOG PS 1：91.4%；脑转移：30.2%；既往接受过抗 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗：84.5%）。结果显示，IRRC 评估的 ORR 为 49.1%（95%CI：39.7%-58.6%），DCR 为 90.5%（95%CI：83.7%-95.2%）。中位 DoR 尚未达到，12 个月 DoR 率为 53.7% (95%CI: 38.0-67.1)。中位 PFS 为 9.7 个月（95%CI：5.6-11.0 个月）。OS 数据尚不成熟。

安全性方面，107 例（92.2%）患者出现了 TRAEs，48 例（41.4%）患者出现 ≥3 级的 TRAEs。常见的 AEs 包括：贫血（44.8%）、ALT 升高（28.4%）、AST 升高（27.6%）、衰弱（26.7%）和蛋白尿（25.0%）。9 例（7.8%）患者因 TRAEs 中断治疗。

此外，95 例具有配对组织与血液检测结果的患者被纳入生物标志物分析。基线所有可评估患者的组织检测均为 KRAS G12C 阳性，血液检测 72 例为 KRAS G12C 阳性，23 例为阴性。血液和组织中均有 KRAS G12C 的患者基线肿瘤负荷较高（P<0.05），PFS 较差（P<0.05）。肿瘤突变分析发现，KRAS G12C 最常见共突变基因是 TP53（45.3%）、STK11（30.5%）和 KEAP1（21.1%），与既往报道一致；在 13 个突变频率 ≥5% 的共突变基因中，6 个基因突变（STK11、KEAP1、PIK3CG、POLE、SMAD4 和 BRINP3）与更短的 PFS 显著相关（P＜0.05）；STK11 突变与基线更高的肿瘤负荷和更低的缓解率也显著相关（P<0.05）。

结论：

结论：总体而言，该 II 期研究证实，氟泽雷塞单药治疗既往经治的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 具有优异的疗效和良好的耐受性，支持将氟泽雷塞作为 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者有潜力的治疗新选择。

Divarasib 治疗 KRAS G12C 突变肺癌 ORR 达 59.1%^[6]

摘要号

OA14.06

背景：

Divarasib 是由罗氏开发的一款口服 KRAS G12C 共价结合抑制剂，其 I 期临床研究结果曾登顶 NEJM，结果显示 NSCLC 患者确认的 ORR（cORR）达到了 53.4%^[9]，似乎超越了已上市的 2 种 KRAS 靶向药。Divarasib 的耐受性和强效活性使其成为 PD-L1/PD-1 抑制剂有力的合作伙伴，本次会议将公布 Divarasib 单药以及联合阿替利珠单抗治疗 KRAS G12C 阳性 NSCLC 患者的研究结果。

方法：

作为正在进行的 I 期研究（NCT04449874）的一部分，患者接受单药口服 Divarasib 50-400 mg/d 或 Divarasib 200/400 mg/d 联合阿替利珠单抗 1200 mg IV 每 3 周一次，直至出现无法耐受的毒性或疾病进展。研究终点为安全性（NCI-CTCAE v5）、药代动力学和初步抗肿瘤活性（RECIST v1.1）。

结果：

截至 2024 年 1 月 1 日，共 65 名 NSCLC 患者接受了 Divarasib 单药治疗。其中，31 名患者持续治疗超过一年，15/31 例（48.4%）在一年后的随访中报告了新发生的 TRAEs，未出现任何新发的 3-5 级严重 TRAEs，也未见因新发 TRAEs 而导致的剂量调整或停药情况。进一步分析显示，400 mg 剂量组的 44 名患者中，cORR 达到了 59.1%，中位 PFS 为 15.3 个月（95%CI：12.3-25.9）。

共有 39 例 NSCLC 患者接受了 Divarasib 与阿替利珠单抗联合治疗。其中 18 例接受了 200 mg 的 Divarasib，21 例接受了 400 mg。39 例患者中既往全身治疗的中位次数为 2，有 35 例之前曾接受过 PD-L1/PD-1 抑制剂的治疗，在每个剂量组中均有 14 例患者未曾接受 KRAS G12C 抑制剂治疗。

中位治疗时间为 6.21 个月。安全性方面，36 名患者（92.3%）至少经历了一次 TRAEs。最常见的 TRAEs（发生率 ≥15%）包括恶心、腹泻、呕吐、AST 升高、食欲下降、ALT 升高和虚弱。有 10 例患者（25.6%）发生了 3 级 TRAEs，特别是 2 例（5.1%）患者出现了 3 级治疗相关的 ALT/AST 升高，这些情况通过药物中断和激素治疗得到了有效管理。有 10 例患者（25.6%）因不良反应减少了 Divarasib 的剂量，没有患者因不良反应完全停止 Divarasib 治疗。有 6 例患者（15.4%）因不良反应停止了阿替利珠单抗治疗。Divarasib 与阿替利珠单抗联合使用的药代动力学特征与单药使用时相似。疗效方面，在 27 例既往未接受 KRAS G12C 抑制剂治疗且基线有可测量疾病的患者中，cORR 为 55.6%。由于随访时间有限，未能估计这些患者的中位 PFS。

结论：

该 I 期研究长期随访结果表明，单药 Divarasib 显示出持久的临床活性以及可耐受的毒性；联合用药的结果提示，Divarasib 与其他抗癌疗法相结合的巨大潜力与广阔前景。

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参考文献

[1] S. Lu, et al. Unecritinib in Patients with ROS1 Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase II Trial.2024 WCLC. Abstract MA06.04.

[2] Y. Xia, et al. Phase II Trial of Ensartinib for Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations.2024 WCLC. Abstract MA06.11

[3] J.J. Lin, et al. Updated Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis in Patients with TRK Fusion Lung Cancer Treated with Larotrectinib.2024 WCLC. Abstract MA06.12.

[4] Z. Li1, S. Lu, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study.2024 WCLC. Abstract OA14.03.

[5] Q. Zhou, et al. KRAS G12C Inhibitor IBI351 In Patients (pts) with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Updated Results from a Pivotal Phase 2 Study.2024 WCLC. Abstract OA14.05.

[6] A. Sacher, et al. Divarasib Single-Agent Long-Term Follow-up and Atezolizumab Combination Treatment in Patients with KRAS G12C-Positive NSCLC.2024 WCLC. Abstract OA14.06.

[7] Li Z, et al. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Aug;12(8):589-598.

[8] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: results from a phase 2 pivotal study. J Thorac Oncol. 2024 Aug 8:S1556-0864(24)00762-7.

[9] Sacher, Adrian et al. "Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation." The New England journal of medicine vol. 389,8 (2023): 710-721.

作者：毛阳；编辑：lsh

题图：丁香园创意团队

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