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我们知道，肠道菌群与结直肠癌发生发展密切相关。而说到促癌肠菌黑名单，那具核梭杆菌必定榜上有名。
具核梭杆菌的一个关键毒力特征是它能够通过表面的粘附素（一种粘附蛋白）与宿主细胞表面的特定受体结合，使自身能够黏附到宿主细胞或组织表面，并激活宿主细胞的信号通路，影响细胞的生理活动，进而推动疾病的发生和发展。
比如，具核梭杆菌黏附素A（FadA）能够与肠上皮细胞的E-钙黏蛋白结合，启动与结直肠癌症发生相关的Wnt/β-连环蛋白信号通路。同样，具核梭杆菌的另一种黏附素Fap2，也可以通过与肿瘤过表达的Gal-GalNAc结合，介导具核梭杆菌在结直肠癌中的定植和侵袭。
目前，FadA和Fap2是两个报道最多的具核梭杆菌粘附素，但实际上，有研究显示，即使在缺乏FadA和Fap2这两个粘附素的情况下，具核梭杆菌仍能在结直肠癌中定植，这说明，还可能存在新的尚未发现的粘附素。
近期，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队发表了一篇研究。利用全基因组筛选，他们鉴定出了一种新的具有促癌作用的具核梭杆菌粘附素RadD。
进一步，他们发现，RadD通过直接与结直肠癌细胞表面受体CD147结合，激活了PI3K-AKT-NF-κB-MMP9促癌信号通路，最终促进了肿瘤的生长和转移。
此外，临床样本分析显示，结直肠癌组织中高radD表达水平与患者预后不良呈正相关。而阻断RadD-CD147相互作用能显著抑制具核梭杆菌与肿瘤组织的黏附，并削弱该致病菌介导的促癌级联信号通路的激活，减轻了小鼠肠道肿瘤的负担。
研究发表在《自然·微生物》上[1]。
论文首页截图
为了探究是否存在新的具有促癌作用的具核梭杆菌粘附素，研究人员首先利用全基因组转座子插入筛选技术（让转座子随机插入到具核梭杆菌的基因中，被插入的基因功能会丧失），找到了几个与结直肠癌细胞结合能力明显变弱的具核梭杆菌突变株。
有趣的是，这几个突变株均在radD基因处有转座子插入，即均存在radD基因的失活。这一结果说明，radD是一个能让具核梭杆菌粘附到结直肠癌细胞上的关键粘附基因。
基因筛选
进一步的实验表明，RadD不仅在体外促进了结直肠癌细胞的增殖，还在自发性结直肠癌小鼠模型中促进了结直肠癌细胞的生长和转移（表现为与野生具核梭杆菌相比，敲除radD后的具核梭杆菌在结直肠肿瘤中的定植减少，小鼠肿瘤体积减小，肿瘤细胞增殖和侵袭能力也显著下降）。
RadD促进小鼠的结肠肿瘤发生和转移
接下来，研究人员想知道在临床样本中，radD与结直肠癌之间的关系，于是研究人员整合了三项已发表的结肠癌研究中的数据。结果发现，结直肠癌组织中radD表达水平明显高于非癌组织。此外，高radD表达水平与结直肠癌患者肿瘤体积、恶性程度以及复发风险等不良预后呈正相关。
高radD表达水平与结直肠癌患者预后不良有关
鉴于在既往研究中，具核梭杆菌的粘菌素通常是通过与宿主细胞表面特定受体蛋白结合来促进肿瘤的进展，于是研究人员猜想结直肠癌细胞表面也可能存在一个可以和RadD结合的特定受体。
于是通过免疫共沉等一系列实验，研究人员确认了结直肠癌细胞表面的CD147就是RadD的主要结合受体。
机制上，研究人员发现，RadD通过直接与结直肠癌细胞表面受体CD147结合，不仅能让具核梭杆菌在结直肠癌细胞上定植，同时还能激活PI3K-AKT-NF-κB-MMP9促癌信号通路，进一步促进肿瘤的生长和转移。
研究机制图
最后，研究人员观察到，利用CD147抗体阻断RadD与CD147之间的结合，能显著抑制具核梭杆菌与肿瘤组织的黏附，并削弱该致病菌介导的促癌级联信号通路的激活，有效减轻了小鼠肠道肿瘤的负担。
肿瘤负担减轻
综上，该研究详细探讨了具核梭杆菌的粘附素RadD在结直肠癌发生发展中的作用，并指出，RadD与CD147的相互作用可能成为未来治疗结直肠癌的有效靶点。总之，该研究不仅为结直肠癌的治疗提供了新的思路，也为未来开发新型抗癌疗法奠定了基础。
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参考文献：
[1]Zhang, L., Leng, XX., Qi, J. et al. The adhesin RadD enhances Fusobacterium nucleatum tumour colonization and colorectal carcinogenesis. Nat Microbiol (2024).
本文作者丨张金旭