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日前，Denali Therapeutics宣布，通过其专有寡核苷酸运输载体（OTV）平台所开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法，可通过静脉（IV）给药方式，递送至骨骼肌和心肌，并穿越血脑屏障（BBB）达到中枢神经系统（CNS），实现ASO药物的广泛生物分布。该研究发表于《科学》子刊Science TranslationalMedicine当中。

ASO疗法能够改变基因表达，具有治疗多种难治性神经系统疾病的潜力。然而，其开发面临的一个主要挑战是ASO无法自行穿过哺乳动物的血脑屏障。血脑屏障能够保护大脑灰质免于血液循环中有害物质和病原体的侵害，但同时也阻止大多数药物以治疗相关浓度到达大脑，这对中枢神经系统疾病的药物开发构成了重大挑战。因此在大多时候，ASO必须通过像是鞘内注射的方式直接递送到中枢神经系统。然而这种递送方式具侵入性，且还可能无法将ASO均匀分布到所需治疗的整个大脑当中。

Denali的运输载体（TV）平台是一种专有技术，旨在通过静脉注射后有效地将抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子运送穿过血脑屏障。TV技术是基于工程化的Fc结构域，该结构域可与特定的天然运输受体结合，例如转铁蛋白受体和CD98重链氨基酸转运蛋白，这些受体在血脑屏障中表达，并可通过受体介导的转胞吞作用将TV及其所携带的治疗性载荷运送到大脑。

在动物模型中，使用TV技术设计的抗体和酶的大脑暴露量比未使用该技术的类似抗体和酶高出10到30倍以上。采用TV技术设计的寡核苷酸在灵长类动物的大脑暴露量比未采用该技术的系统性给药寡核苷酸高出1000多倍。大脑暴露量的提高和药物的广泛分布可能增加药物的治疗相关浓度并提高治疗效果。

▲TV平台实现穿越血脑屏障递送的机制（图片来源：参考资料[3]）

在这次发布的研究当中，Denali科学家设计了一种Malat1靶向的ASO，并将之与能和人类转铁蛋白受体1（TfR1）结合的TV相连以形成OTV。接着通过静脉注射方式，将该OTV输入到小鼠和食蟹猴（cynomolgus macaques）当中。Malat1在所有类型的中枢神经系统细胞中都有表达，是该领域中用于概念验证的常用靶点。

分析显示，许多小鼠中枢神经系统当中的不同细胞类型皆显示Malat1 RNA的持续敲低，包括内皮细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。此外，全身性OTV递送也使小鼠股四头肌和心肌中的Malat1 RNA被敲低，通常仅用寡核苷酸很难靶向这些肌肉。

同样地，在食蟹猴中的实验结果也显示，靶向MALAT1的OTV能够实现在灵长类动物中枢神经系统的强大ASO递送。与通过鞘内注射的ASO相比，通过OTV静脉递送的ASO实现了更均匀的生物分布和RNA靶标敲低。这些数据显示，全身性静脉注射OTV可跨血脑屏障递送ASO，以潜在治疗神经系统疾病。

参考资料：

[2] Barker SJ, Thayer MB, Kim C, Tatarakis D, Simon MJ, DialR, Nilewski L, Wells RC, Zhou Y, Afetian M, Akkapeddi P, Chappell A, Chew KS,Chow J, Clemens A, Discenza CB, Dugas JC, Dwyer C, Earr T, Ha C, Ho YS, HuynhD, Lozano EI, Jayaraman S, Kwan W, Mahon C, Pizzo M, Robles-Colmenares Y, RocheE, Sanders L, Stergioulis A, Tong R, Tran H, Zuchero Y, Estrada AA, Gadkar K,Koth CMM, Sanchez PE, Thorne RG, Watts RJ, Sandmann T, Kane LA, Rigo F, DennisMS, Lewcock JW, DeVos SL. Targeting the transferrin receptor to transportantisense oligonucleotides across the mammalian blood-brain barrier. Sci TranslMed. 2024 Aug 14;16(760):eadi2245. doi: 10.1126/scitranslmed.adi2245. Epub 2024Aug 14. PMID: 39141703.

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