怀孕之后，为了肚子里宝宝的健康，绝大多数的准妈妈都会按时产检。但是产检也只能发现一部分问题，如果宝宝不幸遇到了罕见病，要怎么办呢？
一路绿灯的产检
孕6月突生变故
2024年，小张（化名）夫妻俩迎来了爱的结晶。像很多准爸妈一样，小张两口子按时产检，关注宝宝的各项生长发育指标，希望宝宝能够健康平安地出生。
之前的产检都是一路绿灯，小张夫妻俩也越来越期待跟宝宝见面的那一天。直到孕6月+的一次产科B超中，细心的浙大妇院超声科医生发现，小张的宝宝存在“右位主动脉弓合并左锁骨下迷走动脉”，这表示胎儿的主动脉弓存在一定程度的先天变异。
通俗的说，主动脉弓是一条从心脏发出的重要的血管，正常人的主动脉弓在左侧，小张胎儿的主动脉弓在右侧。
这个陌生的名词让小张两人着急得不行。出现主动脉弓的变异，提示有可能是遗传方面的问题。为了宝宝的安全，小张想要马上把最全面的检查都做起来。
咨询过浙大妇院的遗传专家之后，小张决定做产前诊断，通过羊水穿刺来检查胎儿的染色体核型、芯片以及全外显子组测序。
在充分了解羊水穿刺各项检查的风险和局限性以后，小张完成了术前检查，羊水穿刺也进行得很顺利，接下来就是耐心地等待检查结果。
等待的过程并不好受，尤其是对于到了孕中期的小张来说。她一方面期待检查结果没事，还能继续妊娠；另一方面又想，如果宝宝真的有问题，那还是能查出来更好。
终于，羊水穿刺的结果出来了：宝宝的染色体核型正常，芯片正常。小张夫妻俩刚要松一口气，全外显子组测序的报告结果又让她的心一下子提到了嗓子眼——
报告提示，胎儿的CP基因存在两个杂合突变，其中一个评级为致病，另一个评级为意义未明。
“意义未明”这个词，代表着“可能良性”或“可能致病”——如果是良性，那么小张的宝宝就不患有疾病，也就可以继续妊娠；如果是致病，那么小张的宝宝就极有可能患有疾病，也就不建议继续妊娠了。
从拿到报告开始，小张一家就陷入到了不安与纠结中。孕30周时，他们找到了浙大妇院生殖遗传科董旻岳主任医师。
拿到检查结果之后，董旻岳的心里“咯噔”了一下。经历过大量疑难杂症的他也感叹，“非常棘手”，“孕周太大，时间又紧迫”。
因为CP基因主要编码铜蓝蛋白，CP基因的变异则会导致一种临床上极端罕见的疾病——铜蓝蛋白缺乏症。
无法确诊的罕见病
孕30周+的艰难抉择
铜蓝蛋白缺乏症的发病率仅为百万分之五，截至2024年，全球范围内仅有130余例的病例报道。这个疾病的患者，由于铜蓝蛋白的缺乏，会导致全身各脏器的铁沉积，出现糖尿病、视网膜病变、肾脏病变、肝脏疾病、心力衰竭等等，甚至会影响中枢神经系统，出现步态不稳、共济失调等表现，严重影响生活质量，且没有办法彻底治愈。
铜蓝蛋白缺乏症对于患者本人和家属来说，都是非常沉重的负担。如果小张的宝宝真的患有这个疾病，那再心痛也只能放弃了。
因此，现在问题的关键就在于，小张的宝宝到底能不能确诊？
由于铜蓝蛋白缺乏症没有胎儿宫内表型，所以B超和磁共振都没有办法提供帮助。但是小张已经孕30周了，她迫切地需要知道结果！
董旻岳主任医师一边耐心地安抚病人的情绪，一边用自己的专业知识向小张进行解释：
铜蓝蛋白缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，只有当CP基因的两个变异均致病时，才会发病。目前胎儿已经有一个明确致病的变异了，只要另一个变异不致病，那胎儿就还有一线生机。所以现在的当务之急，是尽快明确那个基因的“意义未明”变异是否致病。
如何明确呢？
董旻岳主任医师团队在基因库中进行了检索，发现CP基因可以在外周血中表达。董旻岳说：“有办法就好。可以通过提取胎儿脐血的RNA，逆转录成cDNA，利用PCR实验，验证这个内含子突变是不是会影响剪切。”
同时，铜蓝蛋白缺乏症，病如其名，是铜蓝蛋白缺乏导致出现的一系列病变，如果能够检测胎儿体内的铜蓝蛋白水平，是不是就可以很有把握的告知胎儿是否致病了？
说干就干。
董旻岳团队一方面积极开展基因功能实验的准备工作，另一方面帮忙联系了浙江省内多家综合性医院，得到的回复无一例外，都说只能检测成人的外周血，没有检测胎儿脐血铜蓝蛋白的先例。并且，就算检测了，不知道各个孕周的铜蓝蛋白参考值范围，还是无法告知胎儿铜蓝蛋白是否异常。
刚出现的转机似乎又走到了死胡同里。
但董旻岳医生没打算放弃。既然国内没有先例，那就看看国外的情况。
果然，功夫不负有心人。从一篇1974年发表的文献中，团队“挖出”了线索，检索到了早产和足月的新生儿脐带血中的铜蓝蛋白水平，分别是 102 mg/L 和161 mg/L。
“同时查阅文献我们了解到，胎儿的铜蓝蛋白在卵黄囊时期就已经开始合成了，而且会随着孕周不断的增加。此外，铜蓝蛋白无法通过母胎屏障，也就是说，胎儿体内的铜蓝蛋白反映的就是胎儿本身的水平。”
有希望了！
团队立即联系了小张，交流了文献查阅的结果，并向小张夫妻俩提供了方案：做脐血穿刺，进行基因致病性变异的功能实验，明确基因的致病性；同时检测胎儿脐血的铜蓝蛋白水平。
小张夫妻俩对于董旻岳主任医师提供的方案非常认可，并且积极配合，签署知情同意书后，在孕31周进行了脐血穿刺。
很快，基因功能的实验结果出来了：胎儿意义未明的那个内含子变异会导致外显子的跳跃，影响了剪切，因此是致病变异。
CP基因内含子变异导致的外显子跳跃模式图
同时，铜蓝蛋白的检测结果也出来了：胎儿的脐血中明确缺乏铜蓝蛋白，低于机器可以检测的最低限值。
这两个证据得出了同一个结论——小张的胎儿明确是一名铜蓝蛋白缺乏症的患者！
对于小张夫妻来说，虽然心痛不已，但是他们也做好了心理准备：宝宝真的有疾病，那么不生下来，就已经是最好的结果。
下次怀孕，小张也有了解决方案：通过家系验证+产前诊断的方式，或者直接采用植入前胚胎遗传学检测（preimplantation genetic testing, PGT）技术，可以保证小张不再生育具有相同致病变异的患儿。
对于浙大妇院生殖遗传团队来说，这无疑是又又又一次突破：研究实现了关口前移，对于既往无法产前诊断的铜蓝蛋白缺乏症，实现了胎儿期的诊断，避免了患儿的出生。
此外，对于铜蓝蛋白缺乏症这一类产前没有明确表型的疾病，团队也提供了一个可以借鉴的成功经验。
生殖遗传科董旻岳主任开展了这项研究，博士生金鹏珍完成了CP基因的功能鉴定工作，生殖遗传科钱叶青博士和王依莎博士参与了部分研究工作。
左：董旻岳主任医师
右：金鹏珍博士
在小张的诊断尘埃落定后，团队成员收到了一封来自小张丈夫的邮件。这对曾经迷茫又害怕的年轻夫妻，见证了专业的人如何做专业的事，也感受到了来自浙大妇院医护的温暖。祝福他们的下次孕育可以柳暗花明，雨过天晴。
尊敬的浙大妇院领导们：
您们好！
我是一名因胎儿单基因病而引产的患者家属。写这封信，主要是为了表达我和我老婆对贵院生殖遗传科董旻岳主任、金鹏珍博士以及他们整个团队的深切感谢之情。
首先，万分感谢董旻岳主任。在我们孕30周左右拿到全外显报告，得知胎儿携带了一个复杂杂合基因时，感到十分焦虑和茫然。是董主任的耐心解答和详细分析，让我们对这个突变的实际影响有了一定的了解。为了验证全外显报告中意义未明的突变基因是否致病，董主任快速制定了相应的诊断方案。最终确定了意义未明突变基因的致病性。
同时，我们也非常感谢董主任的学生金鹏珍博士，在整个过程中所给予的帮助。她不仅快速开展突变基因功能的测定工作；还将脐血送到事先联系好的检验科，确保每一个环节得到妥善对接。并且在我们住院期间，金博士来病房安慰我们。这一系列的细致工作，让我们深受感动。
此外，我们还要感谢产四科医生、护士们在我们住院期间的精心护理，特别是项丽清护师耐心地告知我们引产相关的情况并给予我们莫大的心理安慰。还要感谢产房里的医生、助产士们，是你们的付出和陪伴，让我老婆度过那艰难、漫长的十几个小时。
在此，我们要再次衷心的感谢董旻岳主任团队，他们敬业的精神和精湛的医术让我们十分佩服，也让我们对贵院的医疗服务水平充满信任和敬佩。
最后，请接受我们最诚挚的感谢和最美好的祝愿。祝贵院蓬勃发展，医护人员工作顺利，身体健康！
人类的身体充满奥秘，有些我们已经解开，有些我们还在探索，有些我们一无所知。
也正因为如此，目前没有任何一项检查可以确保“生下健康宝宝”，也没有任何一项检查可以实现“穷尽所有疾病”。
对于那些你我可能从未听过的罕见病，科学家们也只能在黑暗中循着点点光亮摸索；哪怕只是迈出一小步，也能保护一个家庭的幸福。
道阻且长，惟愿行则将至。
终审：金 敏
监制：孙美燕
编辑：程 林
出品：浙大妇院宣传部
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