Arrowhead：将靶向INHBE、ALK7小核酸药物推进临床，进军肥胖和代谢疾病领域！

关于ARO-INHBE

ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌的基因产物Activin E在肝脏的表达。INHBE基因编码的是抑制素亚基βE（Inhibin Subunit Beta E），是转化生长因子-β（TGF-β）蛋白质超家族的成员，主要在肝脏中表达；其肝脏表达水平与人类的胰岛素抵抗和体重指数正相关。

研究表明，NHBE蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变患者腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的风险显著降低。

针对ARO-INHBE 的临床前研究表明：（1）在食蟹猴中评估了其药效学特性，显示ARO-INHBE 在 D1 和 D29 以 3 mpk 的皮下注射实现了 INHBE 转录物的深度敲低，持续时间至少为 85 天。（2）在 DIO 和 db/db 小鼠中，每周服用 ARO-INHBE 替代物可显著抑制体重增加并减少脂肪量，维持体重和葡萄糖稳态。（3）使用 ARO-INHBE 替代物治疗还提高了 DIO 小鼠对儿茶酚胺的敏感性，证明循环酮水平的升高。

据不完全统计，目前在该靶点布局的企业还包括Alnylam和国内企业舶望制药，研究阶段均处于临床前。

关于ARO-ALK7

ARO-ALK7旨在降低Activin受体样激酶 7 (ALK7) 的脂肪表达。ALK7作为孤儿受体是TGF-β超家族I型受体之一，广泛表达于多种组织器官中。

有研究表明，ALK7在脂肪组织和胰腺组织中大量表达；在小鼠胰腺组织中过表达ALK7，会造成小鼠胰岛β细胞的生长抑制和凋亡，从而导致胰岛素分泌不足，造成血糖水平升高；由此我们推测ALK7 可能是致糖尿病发生发展的一个危险因素。其次，ALK7 可以激活Smad2/3/4抑制C/EBPα和PPARγ，导致脂酶的表达下降，从而抑制脂质分解，最终影响脂肪细胞的大小和脂肪重构。因此，ALK7不仅参与糖代谢过程，还参与了脂肪组织重构过程，且与脂肪组织的功能密切相关。

据不完全统计，目前在研的ALK7药物往往以ALK多靶点药物为主，除ARO-ALK7外，仅Immunomic公司开发的ITI-8000是一款靶向ALK7单抗，目前亦处于临床前阶段。

关于肥胖和代谢疾病

代谢疾病是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素，一般包括肥胖症、高血压、高血脂、高血糖、痛风、脂肪肝、心脏病、脑血管等疾病。

减重代谢是先发优势特别明显的领域，近年来，以GLP-1R 为基础的双靶点和多靶点激动剂在降糖和减重领域逐渐火热，通过协同发挥降血糖、降压、减脂、改善代谢的作用，将不同组合作用于不相同的生物过程发挥不一样的药理效应，来实现减重和其他代谢调控的精准平衡。

根据IQVIA 发布的报告，2023 年针对肥胖症的临床试验相较2022 年同比增长了68%，与五年前相比增加了将近一倍，尤其是GLP-1R 药物赛道日趋拥挤。

肥胖作为一种慢性疾病，其患病率高，并伴有包括2 型糖尿病、高血压、关节病、静脉和淋巴循环疾病、抑郁症等相关并发症，会对健康产生负面影响并增加发病率和死亡率。根据WHO,全世界有超过10 亿人肥胖，其中6.5亿成人、3.4 亿青少年和3900 万儿童。到2025 年，约有1.67亿人（成人和儿童）存在超重或肥胖。

根据灼识咨询的数据，中国的超重及肥胖症药物市场预期将由2022年的人民币13 亿元扩大至2032 年的人民币472 亿元，年复合增长率为43.7%。在该市场中，GLP-1 类药物凭优异的减重效果，增长将较其他药物类别更为迅猛。

礼来和诺和诺德产品市场准入早、占有率高，且在未来相当长的一段时间内有望持续占领大部分的市场，给后来者带来相当高的准入门槛。差异化布局靶点，未来或有望开辟一条全新的道路。

关于Arrowhead

Arrowhead致力于开发通过抑制致病基因来治疗难治性疾病的药物。利用广泛的RNA化学成分组合和高效的给药模式，Arrowhead疗法可触发RNA干扰机制，快速、深入、持久地敲除目标基因。

Arrowhead的TRiM技术平台：能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。

目前，Arrowhead的产品主要靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。

在合作上，Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。

Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。

然而，自2019年以来，公司转变资本策略，不再向市场融资，而是靠BD来维持运营；身处逆境和寒冬的公司依旧选择扩张。今年上半年，在资金流的压力下，Arrowhead已无力支撑两条心脏代谢疾病候选药物管线（plozasiran（aro-apoc3）和zodasiran（aro-ang3））并驾齐驱，最终plozasiran被保留了下来。今年4月份，Arrowhead宣布完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。近日，Arrowhead与Sixth Street达成战略融资协议；这笔高达5亿美元的高级担保信用贷款中，4亿美元在交易完成时到位，另外1亿美元可由 Arrowhead 选择在协议的7年期限内提供。该协议为Arrowhead强大而多样化的RNAi疗法管线提供大量长期、非稀释性资金，为在plozasiran进入商业化阶段时提供支持。