非共价相互作用在有机合成中代表了一种强大而有前景的激活模式。其中，硫键已被广泛用于有机合成中的构象调节和多种官能团的激活（图1c）。值得注意的是，硫键激活为传统合成方法中对化学计量路易斯酸的需求提供了一种替代途径，而化学计量的路易斯酸已被验证可以有效激活磺酰氟基团SuFEx反应性。在上述工作的启发下，中国农业大学营养与健康系安杰教授、王闽龙博士团队在《自然·通讯》(Nat. Commun., 2024, 15, 6849. DOI: 10.1038/s41467-024-50922-9)发表论文，创新性地提出了“分子内硫键激活的SuFEx点击化学（S-SuFEx）”的概念（图1d），并基于S-SuFEx化学构建了用于有机-无机界面共价连接的可点击平台（图1e）。该项工作收到了三位审稿人的一致好评，认为其为SuFEx点击化学提供了新的见解，是对SuFEx工具箱的一个重要且有用的补充；且得益于其对无机材料表面的快捷功能化修饰，这项工作也将会被材料科学家喜欢和借鉴，将激励该领域的其他研究者。中国农业大学营养与健康系博士后王闽龙，博士研究生侯佳曼、王超、张小河及宁波诺丁汉大学Hainam Do教授等参与了该项工作。
图1 SuFEx点击化学和硫键激活的SuFEx点击化学及有机-无机连接的可点击平台的建立
基于对磺酰氟基团的分子内活化策略的设想，该研究首先设计并合成了具有γ-S的烷基磺酰氟，通过分子内非共价的1,5-S···F硫键作用，增强了磺酰氟基团对亲核攻击的活性，建立了分子内硫键激活的SuFEx点击化学（S-SuFEx）。在无需预官能化或者额外激活剂的条件下，相比于不含有γ-S的烷基磺酰氟2a/2b，含有γ-S的烷基磺酰氟1a与苯酚的反应在0.5当量碱下即可迅速进行。其他含有γ-S的烷基磺酰氟类化合物1b/1c的SuFEx反应性也得到了明显的增强。而将1a/1b中的硫醚基团氧化为砜，消除分子内的硫键作用后，相应的烷基磺酰氟3a/3b的SuFEx反应性急剧降低（图2a）。且通过比较SO2F2、1b和2b与苯酚的SuFEx反应速率也进一步证明了分子内硫键作用对提升烷基磺酰氟SuFEx反应性的有效性（图2b）。
图2硫键激活的SuFEx化学的建立
在建立了S-SuFEx化学后，为实现有机-无机的高效共价连接，设计开发了S-SuFEx hub 1c。有机-无机界面的共价键合可以将有机分子的可定制功能与无机材料的多样化特性结合起来，对于功能材料的制造具有重要意义。然而，在各种功能性有机分子和无机材料之间建立高效的连接仍然是一个重大挑战。因此，研究人员设计了含有三种功能基团的S-SuFEx hub 1c：磺酰氟基团、硫键供体和锚定基团。磺酰氟基团可以与不同的亲核试剂反应，将有机分子连接到hub上。同时，硫键供体通过分子内的硫键作用提升磺酰氟基团的反应性，引发S-SuFEx反应。而三烷氧基硅烷基团则可以作为锚定集团通过Si-O-X共价键成功将有机基团连接到无机界面上（图3）。
图3用于有机-无机高效共价连接的S-SuFEx hub的设计
为了确保不同种类的有机分子可以被顺利地共价连接到无机界面上，该研究以S-SuFEx hub 1b为模式化合物，进一步探索了S-SuFEx hub与酚、醇、胺等亲核试剂的反应性。研究发现，无需额外的硅添加剂或者提升反应温度，仅需在0.5当量碱的条件下，具有分子内硫键的磺酰氟类化合物即可顺利地进行SuFEx反应。该反应具有良好的底物适用范围，对于含有卤素、羟基、氨基、羰基等各类取代基的酚类底物均能很好地兼容，以优异的收率和化学选择性获得了目标产物。对于双酚类化合物，通过调整烷基磺酰氟的添加量，可以顺利地获得单磺酸酯或双磺酸酯产物（图4）。而且，该反应在含水混合溶剂体系或者PBS缓冲溶液中也可顺利进行，但在收率上会稍有降低。值得注意的是，现有报道的SuFEx化学通常难以实现烷基磺酰氟和脂肪醇的反应。而在S-SuFEx反应中，通过延长反应时间，不同醇类也均适用于该反应，且对氨基醇类化合物表现出很好地化学选择性（图5）。此外，S-SuFEx化学在促进烷基磺酰氟与一级、二级和环状胺、苯胺以及各种N-杂环芳香化合物的反应方面表现出显著的效果，且具有很好的化学选择性和官能团耐受性（图6）。
图4 S-SuFEx化学的酚底物适用性
图5 S-SuFEx化学的醇底物适用性
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