曲霉感染，作为侵袭性真菌病（IFD）的一种，其治疗复杂性在于其高致病性、多变的临床表现以及患者对药物的反应差异。在抗真菌药物中，唑类、棘白菌素类及两性霉素 B 等均为重要的治疗选项，它们各自拥有独特的抗菌机制和临床应用优势。
然而，正因曲霉感染的多样性和个体差异性，其治疗策略的选择具不确定性。为了破解这一难题，在江苏省南京市召开的中华医学会第二十届呼吸系统感染学术会议上，来自昆明市第二人民医院呼吸与危重症医学科的刘漪教授分享了宝贵意见。
曲霉感染高发且耐药，
抗真菌药物选择成难题！
近年来，IFD 的发生率急剧攀升，其中肺曲霉病（IPA）的增势尤为显著[1]（如图 1）。尤其在后疫情时代，其上升态势更为严峻，刘漪教授表示，这无疑给临床带来了前所未有的压力与挑战。
图 1：不同病原体所致肺部真菌感染（PFI）患者发病率的趋势[1]
回溯过往，从 1998 年至 2018 年的二十年间，侵袭性曲霉病（IA）的发病率近乎翻倍[2]（如图 2），而 IPA 的年发病率更是高达 4.0/100 万人[3]。这一数字远高于其他真菌性疾病，凸显了曲霉等霉菌作为临床常见致病微生物的严峻形势[4]（如图 3）。
图 2：1998 年以来老年患者中侵袭性真菌病（IFD）的发病率及 IFD 亚型的分布情况[2]
图 3：全球真菌病年度发病率预测的研究报告数据
面对 IPA 高发病率与高死亡率并存的现状，寻找并应用有效的抗真菌药物成为了治疗工作的重中之重。然而，随着曲霉耐药性的日益严峻，尤其是近半数烟曲霉已对至少一种抗霉菌药物产生耐药性[5]，治疗难度急剧增加，对传统疗法构成了巨大挑战。
在此背景下，三唑类药物凭借其卓越的广谱抗菌能力，特别是对曲霉的全面抑制作用，以及在权威治疗指南中的优先推荐地位（除氟康唑外）[6]，成为了抗击 IA 的重要利器。常见三唑类药物结构呈多元化，第一代的氟康唑和第二代的伏立康唑是紧凑型结构；第一代伊曲康唑和第二代艾沙康唑、泊沙康唑是长侧链结构。
然而，在临床实践中，医生们依然面临选择的难题：一方面，三唑类药物因其对曲霉的全面抗菌谱覆盖，成为了众多医生在治疗 IA 时的首选；另一方面，对于重症 IA 而言，两性霉素 B 凭其广谱抗菌活性和强大的杀菌能力，也应该视为首选。因此治疗 IA 时我们应该如何选择？
唑类药物崛起，
两性霉素 B 退居「二线」！
在探讨曲霉感染治疗时，刘漪教授首先着重指出，三唑类药物因其广谱抗菌及卓越的曲霉抗菌活性，显著优于两性霉素 B。这一优势通过体外最小抑菌浓度（MIC）测试得到了进一步证实，特别是伏立康唑、艾莎康唑，其对曲霉属真菌的体外抗菌活性尤为突出。
近年来，随着医学研究的深入，艾莎康唑在治疗常见曲霉属真菌感染方面的优势日益凸显，其抗菌活性全面优于两性霉素 B。尽管两性霉素 B 在特定条件下具较强的抗菌能力，但其毒性和副作用（肾功能损害、低血钾、血液系统毒性、神经系统毒性等；需要注意的是两性霉素 B 不同制剂安全性和肾毒性是有很大差异的）限制了其临床应用。相比之下，艾莎康唑的副作用相对可控，主要影响肝功能及消化道。
自 2016 年美国 IDSA（传染病学会）发布曲霉病诊疗指南[7]以来，治疗策略经历了显著变化。该指南明确将伏立康唑确立为治疗肺内及肺外 IA 的首选药物，而两性霉素 B 则退居二线，这一调整充分反映了临床对药物疗效、安全性及患者耐受性的综合考虑。
随着 COVID-19 疫情的全球蔓延，COVID-19 相关肺曲霉病（CAPA）的治疗也成为新的关注点。在此情境下，最新的治疗推荐[8]同样强调了伏立康唑和艾莎康唑作为首选，而两性霉素 B 则作为二线备选。特别是当面对重症或耐药情况时，推荐采用联合治疗方案，如唑类与棘白菌素类药物联用，或选用两性霉素 B 脂质体，以应对复杂的临床挑战。
此外，泊沙康唑作为一种新型抗真菌药物，其肠溶片和注射液的相继获批，为 IA 治疗领域注入了新的活力。基于丰富的临床试验数据[9]，泊沙康唑的治疗地位逐渐提升，从原先的二线治疗选项上升为一线治疗选择，尤其是在特定情况下，如患者无法耐受其他药物或存在药物相互作用时。
然而，刘漪教授特别提醒，两性霉素 B 并未完全退出历史舞台。在唑类药物治疗过程中出现突破性感染、耐药、疗效不佳、不耐受或与其他药物产生严重不良反应时（具体如表 1），两性霉素 B 仍可被提至一线治疗地位。
表 1：两性霉素 B 亦可用于一线治疗的特定情况
唑类药物成「一线」，
棘白菌素类也不甘示弱！
关于唑类与棘白菌素类药物在 IA 治疗中的选择，刘漪教授表示，尽管卡泊芬净（棘白菌素类药物）早在 2001 年即获批准，但其临床应用效果评价不一。部分专家因其低毒性的安全性优势主张其作为一线治疗，而另有专家则认为其疗效不突出。
权威指南如 2016 年版[7]明确指出艾沙康唑为 IA 一线治疗药物，卡泊芬净则未被同等推荐，这一差异在《2017 年 ESCMID-ECMM ERS 曲霉病管理指南》[10]中亦有体现。差异根源在于药物机制与疗效稳定性：艾沙康唑作为杀菌剂，能有效杀灭真菌，降低负荷；而卡泊芬净作为抑菌剂，效果有限，且存在「矛盾效应」，即高剂量下（超过 1 mg/kg/d）疗效反而不稳定。
临床医生在选择时，需综合考虑药物安全性、不良反应及相互作用。尽管卡泊芬净安全性良好，但艾沙康唑作为杀菌剂在疗效上更具优势，且两者总体不良反应相当[11]。因此，艾沙康唑通常作为首选。
然而，在特定情境下（具体如表 2），如唑类治疗失败、耐药、不耐受或严重药物相互作用时，卡泊芬净等棘白菌素类药物则成为重要替代选项，彰显其在 IA 治疗中的独特地位。总之，唑类与棘白菌素类药物各有优劣，需根据具体情况灵活选择，以优化患者治疗效果。
表 2：棘白菌素类可用于一线治疗的特定情况
不同唑类如何选择？
TDM 管理是关键！
唑类药物在治疗曲霉感染及侵袭性霉菌病中常为首选，其中传统伊曲康唑虽经典，但生物利用度（SUBA）受限。新型 SUBA 伊曲康唑通过技术创新解决了这一问题，显著提升了生物利用度。然而，鉴于病情复杂性、器官功能状态、化疗及免疫抑制剂的影响，选择药物需全面考量。
在众多唑类药物中，艾沙康唑与泊沙康唑因稳定的药代动力学、高生物利用度及灵活的序贯治疗选项而备受关注。特别是艾沙康唑，其片剂与静脉制剂剂量一致，简化了管理，提升了患者依从性，尤其适合化疗和免疫抑制剂引起的胃肠道不适患者，其吸收过程稳定，不受食物、胃酸抑制药物及粘膜炎症影响。
对于接受体外膜肺氧合（ECMO）或连续肾脏替代疗法（CRRT）等复杂治疗的患者，艾沙康唑因表现稳定而更具优势，相比之下，其他药物可能受治疗影响而血药浓度波动。在治疗过程中，治疗药物监测（TDM）管理至关重要，确保药物有效浓度，同时避免毒性。
针对特定感染部位，如脑部和肺部，需选用具有强组织穿透力的药物，以确保药物能够充分抵达并清除病原体。对于肝功能不全的患者，唑类药物的使用需特别谨慎，剂量调整需依据患者的肝脏功能状况进行，以保障治疗的安全性和有效性。
总得来说，在 IA 的治疗中，除氟康唑外，伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑均为指南推荐的唑类药物。具体选择时，应综合评估患者和药物两方面的因素（如表 3），以实现个体化的精准治疗。正如刘漪教授所言，「曲霉感染的治疗，没有最好的药物，只有最适合的药物！」
表 3：侵袭性曲霉病应用唑类治疗时的考虑因素
本文整理自刘漪教授专题报告《曲霉感染的治疗，首选唑类，棘白菌素类，还是两性霉素 B？》，感谢刘漪教授的审核！
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献