烟雾病基础和临床研究面临的问题与挑战

烟雾病的病因及发病机制目前仍不清楚。由于烟雾病主要发病于东亚地区，并且有10%左右的患者有阳性家族史，因此，遗传因素在烟雾病发病中起主导作用成为该病发病机制的重要假设。鉴定与烟雾病有关的基因突变也是了解该病发病机制和确定潜在治疗靶点的关键。RNF213基因是首个被确定的烟雾病易感基因。RNF213的单核苷酸多态性（SNP）p.R4810K，被视为东亚人群烟雾病的创始突变，尤其是在日本和韩国的患者中。尽管RNF213 p.R4810K位点多态性已被证实与烟雾病的发病风险相关，但其在疾病发展中的具体作用机制仍不完全清楚。研究表明，RNF213蛋白是E3泛素连接酶的重要组成部分，具有调节泛素化的功能，参与了多种病理生理过程，包括血管形成、细胞增殖和炎症反应，因此RNF213基因在烟雾病的血管生成和重塑中可能起到重要作用。

值得注意的是，p.R4810K在东亚人群中有1%～2%的突变率，这说明人群中的p.R4810K位点变异率远高于烟雾病的发病率。RNF213 p.R4810K变异体与烟雾病的易感性有关，但较低的外显率说明许多携带者未受影响。本团队进行的中国烟雾病患者全基因组关联研究发现，中国烟雾病患者的p.R4810K位点变异率低于日本和韩国，除p.R4810K外还有其他一些基因位点突变增加了中国烟雾病患者的发病风险，这在非亚洲人群的烟雾病患者中也得到了印证。

基于以上证据，目前基因检测在烟雾病诊断和遗传易感性评估中的作用仍是有限的。一方面，p.R4810K位点的外显率较低（尤其在杂合变异中），且不同地区、人种的差异较大；另一方面，无论是p.R4810K位点变异还是其他位点的SNP突变，其在烟雾病中的作用并不完全清楚。因此，在未确诊人群和非家族性病例中进行大规模的基因检测需慎重。对于家族性烟雾病患者和相关直系家属，可以考虑根据基因检测结果制订个体化的随访和治疗方案。

烟雾病的发病年龄双峰分布是其最具特点的流行病学和临床特征之一。在我国，儿童烟雾病的发病年龄高峰出现在5～9岁，日本和韩国的发病年龄高峰稍晚于我国；成人烟雾病的发病年龄高峰不同国家的数据稍有差异，但总体在30～40岁。烟雾病为何在发病年龄上存在双峰分布是一个非常值得思考的问题。从流行病学的角度来看，一方面，儿童在生长发育期间与成人的机体免疫功能、激素水平差异会导致二者在疾病易感性方面存在差异；另一方面，成人因生活习惯、职业类别累积的疾病危险因素要远高于儿童。流行病学调查和大样本的临床研究显示，儿童与成人烟雾病患者的临床症状有较大差异。儿童烟雾病以缺血性症状为主，最主要表现为TIA，其次为脑梗死，而出血型烟雾病极少。成人烟雾病患者的临床表现则更为复杂，以脑出血发病的患者比例远高于儿童，且不同地区出血型患者所占比例有所不同。日本的成人出血型烟雾病患者约占总数的40%，而韩国报道的该类患者比例可高达60%。而在成人缺血型烟雾病患者中，脑梗死的发病率远高于儿童。这些结果均提示研究者，在探索疾病自然进程和危险因素的研究中，要对儿童患者和成人患者加以区分。

既往认为无症状烟雾病患者的比例很低，但日本的一项流行病学调查显示，无症状患者的比例高达17.8%。由于无症状烟雾病患者多因体检或家族性患者的家属筛查发现，可以预计仍有相当一部分患者尚未被发现。本团队前期曾对烟雾病患者的直系家属进行前瞻性的筛查研究，结果发现筛查出的新病例中57%为无症状患者。这也进一步说明无症状患者在烟雾病患者中所占比例可能远高于之前的判断。尽管此类患者得到了越来越多的关注，但目前针对无症状患者的诊断治疗仍有许多争议值得探讨。

首先，无症状的概念缺乏明确的定义。目前根据日本厚生劳动省烟雾病诊疗指南的描述，无症状烟雾病是指患者血管造影证实为烟雾病，但之前无烟雾病引起的缺血性或出血性神经系统疾病病史，包括TIA、脑梗死、脑出血、癫痫发作或不自主运动。但在临床实践中，很多症状（如常见的头痛或头晕症状）难以判断是否为烟雾病所引起，如何区分缺血性头痛与偏头痛等其他类型头痛、如何判断头晕是否为后循环的缺血症状，这些都让研究者难以对无症状这一概念作出精准判断。

其次，近年来认知障碍导致的社会生活能力下降已被认为是成人烟雾病尚未解决的重要医学和社会问题。这类患者在日常生活中通常不存在行动和言语方面的障碍，但由于认知能力下降，很难获得工作机会，缺乏社会独立生存能力。临床能否认为这部分患者属于无症状患者？一项对21例无症状烟雾病患者认知功能的研究发现，此类患者多项认知功能受损，且早于其他临床症状；另一项对26例无症状烟雾病患者认知功能的研究发现，无症状患者的前额叶部分脑区脑血流量减少，脑网络多发节点异常，网络连通性降低。可以说，目前种种迹象均表明无症状患者并非真的“无症状”，临床医师需根据患者的认知功能状态以及其他检查结果，进行个体化的治疗策略选择。

根据目前的诊断标准，烟雾病仍然是一种排他性疾病，即原发性烟雾病除了需要具有典型的血管造影表现外，还要除外其他可能引起脑血管烟雾状改变的系统性疾病，如动脉粥样硬化性脑血管病、自身免疫性疾病、脑膜炎、脑部肿瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病等。由上述系统性疾病引起的脑血管烟雾状改变，统称为烟雾综合征或类烟雾病。早在2008年，段炼教授就在《中国卒中杂志》上提出了烟雾病和烟雾综合征共存的问题，即临床难以准确地区分一个具有典型烟雾病血管特征的患者，到底是在患有烟雾病的同时合并了其他疾病，还是全身系统性疾病所导致的烟雾综合征。因此，目前也有观点认为应该将烟雾病和烟雾综合征统称为烟雾血管病。

区分烟雾病和烟雾综合征的主要临床意义在于对治疗的指导。血运重建术是烟雾病的首选治疗方式，而对烟雾综合征患者而言，控制原发病的进展可能更为重要。但接下来的问题就是，对于已经存在低灌注和缺血症状的烟雾综合征患者，是否要在控制原发病的基础上行血运重建术？对于这个问题目前没有明确的结论。引起烟雾综合征的原发病种类很多，一方面，绝大部分烟雾综合征报道以个案病例报道为主，缺乏大样本的预后分析研究；另一方面，不同原发病本身的控制手段和预后存在较大差异，目前缺乏对烟雾综合征总体临床特征和预后的分析。约翰霍普金斯大学和梅奥诊所曾对1994—2015年间的137例烟雾病患者和48例烟雾综合征患者进行了手术疗效的长期随访分析，结果发现烟雾病和烟雾综合征患者具有相似的临床和影像学表现，术后的无卒中生存率也类似，二者都能从血运重建术中获益。总体来说，目前对烟雾综合征发病机制、临床特征和预后的困惑，要远超过烟雾病。从既往的研究报道来看，对于已经出现缺血症状和低灌注改变的烟雾综合征患者，血运重建术可能是更积极的治疗措施，能够使这部分患者获益。

对于缺血型烟雾病患者，血运重建术能够改善其血供、降低再次卒中的发生率是基本可以达成共识的观点。对于出血型烟雾病患者，尽管日本成人烟雾病患者（JAM）研究证实，血运重建术在预防再出血方面比非手术治疗具有统计学优势，但手术组仍有一定的再出血率，即血运重建术并不能完全阻止再出血。在实际的临床工作中，笔者也遇到过血运重建术效果良好，但仍在随访期发生再出血的患者。这让临床对如何通过手术治疗阻止患者的再出血产生了较大困惑。手术效果不确定的另一个原因在于缺乏对再出血风险的有效评估。由于烟雾病的出血机制仍不清楚，尚无法完全确定烟雾病出血的责任血管和出血部位。尽管目前有多项研究发现了出血型烟雾病患者一些特有的影像学特点，如扩张的脉络膜前动脉、后交通动脉和烟雾状血管、脑室旁的血管侧支吻合等，但与动脉瘤、脑血管畸形等其他出血型疾病相比，烟雾病的出血机制仍是重重迷雾。

对于出血型烟雾病患者，由于缺乏高质量的多中心随机对照临床试验，因此缺乏明确的证据阐明手术干预的最佳时机，也没有确切的证据表明哪一种手术方式最有效。对出血型烟雾病患者的治疗仍需要各个医疗中心根据自身的经验和技术进行个体化的调整。同时，长期的随访观察仍是必要的，因其能够帮助医师随时根据患者的病情变化调整治疗策略。

除上述问题外，关于烟雾病还有非常多的问题值得探讨：东亚地区的发病率为什么高？哪些药物可有效预防烟雾病患者发生卒中?是否有血清标志物可以预测烟雾病的进展？有什么方法可以阻止病情的恶化？目前的研究成果距离回答这些问题仍很遥远。但我们也要意识到，最近20年在烟雾病基础和临床研究上取得的成果远超我们的想象，随着全世界研究者的不断努力，相信未来的研究方向将逐渐从改进烟雾病的手术治疗效果过渡到阻止烟雾病病情进展，进而向预防烟雾病发生前进。尽管任重道远，我们依然要砥砺前行。