头孢比罗与万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对血流感染葡萄球菌的体外药效学比较

葡萄球菌属于革兰阳性球菌，常见的感染包括皮肤软组织感染、肺脓肿、植入物感染、骨髓炎、心内膜炎、血流感染等。全国血流感染细菌耐药监测联盟(Blood Bacterial Resistant Investigation Collaborative System，BRICS)2021年的耐药监测报告显示，金黄色葡萄球菌( Staphylococcus aureus，SAU)和凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative Staphylococcus，CNS)仍在血流感染分离病原菌的前5位，分别占所有分离病原菌的9.8%和6.3%，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)占SAU的25.3%，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococcus, MRCNS)占CNS的76.8%。面临如此严峻的细菌耐药形势，优化抗菌药物的使用成为重要的耐药菌感染治疗策略。

万古霉素、达托霉素、利奈唑胺对葡萄球菌具有强大的抗菌活性，是临床治疗葡萄球菌属血流感染的常用药物。头孢比罗(ceftobiprole)作为第5代头孢菌素，对葡萄球菌青霉素结合蛋白2a(pencillin binding protein 2a)具有亲和力，在体外对葡萄球菌具有较强的抗菌活性，但目前我国尚未广泛使用，故缺乏充足的临床应用经验。

蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation，MCS)作为一种统计建模方法，与药效学原理结合，对临床评估和合理使用抗菌药物有重要参考价值。本研究通过测定头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对BRICS收集的2021年的葡萄球菌的抗菌活性，并采用MCS比较其药代动力学/药效动力学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)的达标率，以评估头孢比罗的药效特征，以期为临床合理用药提供依据。

一、菌株来源

本研究为实验研究。BRICS收集了2021年1月至12月来自我国51家医院血培养的葡萄球菌共1 777株，其中SAU 1 073株[包括MRSA 289株，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA)784株]，CNS 704株[包括MRCNS 491株，甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin-susceptible coagulase-negative Staphylococcus，MSCNS)213株]。

二、抗菌药物及最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentrations，MIC)检测

采取琼脂稀释法测定头孢比罗对葡萄球菌的MIC，采取肉汤稀释法测定万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的MIC，质控菌为ATCC29213。头孢比罗由深圳华润九新药业有限公司提供(批号为YF-BAL9141-000-211209-01，效价为91.3%)，药物敏感试验折点参照欧洲药物敏感试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)折点标准(https：//eucast.org/clinical_breakpoints/)。万古霉素、利奈唑胺、达托霉素测定板为温州康泰生物科技有限公司定制(批号为DZ1185)，其中达托霉素添加50 mg/L钙离子，药物敏感试验折点参照美国临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute)的标准。

1.抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics, PK)和PK/PD目标参数：

健康人体头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的PK参数参照文献[4-10]。

PK/PD参数与目标值：

2.给药方案：

不同药物按照临床常用给药方案进行设定，给药方式均为静脉滴注。

3.MCS：

采用水晶球软件11.1.2.4.000，根据抗菌药物PK/PD指数分别对不同MIC值、不同给药方案进行MCS。血浆清除率(plasma clearance，CL)、表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)、游离药物分数(free drug fraction， f)均服从对数正态分布，MIC值服从自定义分布，模拟运行10,000人次，计算不同给药方案在特定MIC值下的PK/PD目标获得概率(probability of target attainment，PTA)及不同给药方案对病原菌达到目标PK/PD阈值的累积达标率(cumulative fraction of response，CFR)。将CFR≥90.0%设定为治疗方案可能的最佳选择，CFR为80.0%～<90.0%是次优方案。

一、头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的体外抗菌活性

头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素均表现出较强的抗菌活性。

头孢比罗对MSSA和MSCNS的MIC 50(抑制50%细菌的MIC值)、MIC 90(抑制90%细菌的MIC值)相同，分别为0.250、1.000 mg/L；对MRSA的MIC 50、MIC 90分别为0.500、1.000 mg/L，MIC范围为≤0.060～4.000 mg/L；对MRCNS的MIC 50、MIC 90分别为1.000、2.000 mg/L，MIC范围为≤0.060～>32.000 mg/L。

在1,777株葡萄球菌中，55株(3.1%)对头孢比罗耐药，包括1株MRSA，47株MRCNS，7株MSCNS；13株(0.7%)对利奈唑胺耐药，包括2株MRSA，10株MRCNS，1株MSCNS。万古霉素、达托霉素均未检测到耐药。4种药物对MSSA均未见耐药。万古霉素对MRSA、MSSA的MIC 50、MIC 90均相同，为1.000 mg/L，对MRCNS和MSCNS的MIC 50和MIC 90也相同，分别为1.000、2.000 mg/L；利奈唑胺对葡萄球菌的MIC 50和MIC 90均相同，分别为1.000、2.000 mg/L；达托霉素对葡萄球菌的MIC 50均为0.500 mg/L，对MSSA的MIC 90为0.500 mg/L，对其他葡萄球菌的MIC 90均为1.000 mg/L。见表1和表2 。

表1 头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的最低抑菌浓度分布情况[株(%)]

注：MRSA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRCNS为耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；MSCNS为甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌。"－"为无数据

表2 头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的体外敏感性比较

注：MIC为最低抑菌浓度；MIC 50为抑制50%细菌的MIC值；MIC 90为抑制90%细菌的MIC值。"－"为因达托霉素无耐药折点标准，故无相关耐药数据

头孢比罗在较低药物浓度时即开始抑菌，相较于万古霉素、利奈唑胺体现出更佳的抗菌活性。

图1 头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对不同葡萄球菌的累计抑菌情况 　

A 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；B 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；C 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；D 甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌

二、头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的PTA和CFR

当头孢比罗的MIC≤0.500 mg/L时，6种给药方案对葡萄球菌的PTA均≥90.0%；

当MIC为1.000 mg/L时，仅250 mg(每12h 1次)方案的PTA<90.0%，其余PTA均≥90.0%；

当MIC为2.000 mg/L时，500 mg(每8h 1次)、750 mg(每8h 1次)方案的PTA≥90.0%；

当MIC为4.000 mg/L时，仅750 mg(每8h 1次)方案的PTA≥90.0%。500 mg(每8h 1次)、750 mg(每12h 1次)、750 mg(每8h 1次)方案对葡萄球菌的CFR均≥90.0%。见表3和表4 。

表3 头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素的不同给药方案对各最低抑菌浓度葡萄球菌的目标获得概率(%)

注：MIC为最低抑菌浓度，单位为mg/L。"－"为无数据

表4 头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素的不同给药方案对葡萄球菌的累积达标率(%)

注：MRSA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRCNS为耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；MSCNS为甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌；SAU为金黄色葡萄球菌；CNS为凝固酶阴性葡萄球菌

当万古霉素的MIC≤0.250 mg/L时，3种给药方案对葡萄球菌的PTA均为100.0%；当MIC≥2.000 mg/L时，3种给药方案的PTA均为0。给药方案为1,000 mg(每12h 1次)时，SAU的CFR较低；当给药方案为1,000 mg (每8h 1次)时，MRSA、MSSA的CFR均≥90.0%。3种给药方案对凝固酶阴性葡萄球菌的CFR均<80.0%。见表3和表4 。

当利奈唑胺的MIC≥2.000 mg/L时，2种给药方案对葡萄球菌的PTA均低于90.0%。利奈唑胺对SAU和CNS的抗菌效果相仿。当给药方案为600 mg(每12h 1次)时，CFR均<90.0%；而给药方案为600 mg (每8h 1次)时CFR均≥90.0%。见表3和表4 。

当达托霉素的MIC≤0.500 mg/L时，4种给药方案对葡萄球菌的CFR均≥90.0%；当MIC为1.000 mg/L时，6、8、10 mg·kg^-1·d^-1给药方案对葡萄球菌的PTA均≥90.0%，4 mg·kg^-1·d^-1给药方案为次优方案。这4种给药方案对葡萄球菌的CFR均≥90.0%。见表3和表4 。

本研究比较头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对全国1,777株血流感染葡萄球菌的体外抗菌活性发现：头孢比罗对各类葡萄球菌的MIC 50/MIC 90，与Dandan等报道的2016年至2018年的数据基本相同。万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对MSSA、MRSA的MIC 50/MIC 90、敏感率与Hawser等报道的欧洲结果基本一致，但头孢比罗的抗菌活性强于欧洲的报道，可能与其在欧洲上市时间较久有关。对于MRSA，万古霉素、达托霉素未检测到耐药，而利奈唑胺的耐药率为0.7%，头孢比罗的耐药率为0.3%。头孢比罗相较于万古霉素、利奈唑胺在较低浓度时即开始抑菌。对于MRCNS，达托霉素的体外抗菌活性最强，头孢比罗在4种药物中最差。对于MSSA，头孢比罗的抗菌效果从累计抑菌情况上看优于其他3种药物。因此，可见头孢比罗对MRSA、MSSA、MSCNS具有较高的抗菌活性，有极低的耐药率。

基于健康人群通过MCS方法模拟PTA和CFR来比较不同药物、不同给药剂量及间隔对治疗的差别，可为临床用药提供参考。

本研究中的3种万古霉素给药方案对CNS的CFR均<80.0%，与胡丹辰等的研究结果不太一致，可能与不同标本来源及不同菌株数量相关，本研究仅针对血流感染的葡萄球菌，而且研究的细菌基数较大，可能更贴近于临床。万古霉素1,000 mg(每12h 1次)给药方案对葡萄球菌的CFR<80.0%，表明当MIC不确定时，该方案对葡萄球菌所致菌血症的治疗效果不佳，有必要检测菌株MIC。提示现有万古霉素给药方案可能存在剂量不足的问题。当其调整为1,000 mg(每8h 1次)时，对SAU的CFR均≥90.0%，与周义正等的研究结果一致，Salem等的研究也同样支持增加给药总剂量。需注意万古霉素潜在的肾毒性风险，应常规监测谷浓度或血药浓度-时间曲线下面积。

只有当葡萄球菌的MIC≤1.000 mg/L时，利奈唑胺标准给药方案(600 mg，每12 h 1次)才能获得满意的抗菌活性(PTA≥90.0%)。当MIC及菌株不确定时，利奈唑胺的剂量要达到600 mg(每8h 1次)才能获得满意的抗菌效果(CFR≥90.0%)，而标准给药方案作为次选。这考虑可能近年来在抗菌药物的压力下，利奈唑胺对葡萄球菌的MIC增高所造成，与Soraluce等的研究结果一致。

达托霉素对葡萄球菌表现出极强的抗菌活性。在MIC≤0.500 mg/L时，达托霉素给药剂量为4 mg·kg^-1·d^-1即可获得满意的抗菌作用；当MIC为1.000 mg/L时，达托霉素的剂量须达到6 mg·kg^-1·d^-1才可获得满意的抗菌活性；在MIC及菌种不确定时，可用标准方案6 mg·kg^-1·d^-1，也可尝试减少剂量至4 mg·kg^-1·d^-1，从而达到有效的抗菌效果，与金丹婷等的研究结果一致。

本研究尚存在一些不足：通常MCS仅研究一般人群，故所有给药方案均未考虑患者的年龄、性别、体质量、免疫功能、肝肾功能、基础疾病等。如有研究采用MCS发现，目前万古霉素、利奈唑胺、达托霉素的临床标准给药方案不足以为中性粒细胞减少的癌症患者提供抗MRSA的预期CFR，可能需要一个高剂量的策略来达到最佳的治疗效果。因此，实际应用时应综合考虑，同时兼顾原发病灶的组织浓度和药物代谢情况，对用药选择及剂量也应进行必要的调整。此外，本研究是以全国血流感染葡萄球菌的药物敏感试验为基础，不能反映某个地区的耐药情况，建议结合当地的耐药情况来调整用药方案。

参考来源：中华传染病杂志