2024年7月24日，香港中文大学（深圳）唐本忠院士，广西医科大学宁峙彭教授、广州医科大学张天富副教授等开发了一种热响应性水凝胶，将聚集诱导发光（AIE）光疗剂和硫利达嗪（THZ）共封装在水凝胶中，证明了AIE光疗剂触发的可控递送系统可以增强THZ介导的CSC消融（见图1）。在近红外激光刺激下，来自AIE剂的光热效应诱导水凝胶变形从而释放药物。水凝胶的精确原位给药加速了药物在深部乳腺癌病灶中的扩散和聚集。因此，THZ可以侵袭肿瘤并通过DR阻断和氧化应激诱导大量CSC凋亡，抑制小鼠乳腺癌复发和转移。该成果以“Stimuli-Responsive Hydrogels Potentiating Photothermal Therapy against Cancer Stem Cell-Induced Breast Cancer Metastasis”为题发表在国际顶级期刊ACS Nano上。
图1 (a) ATH凝胶的制备及其光热响应型溶胶-凝胶转变示意图。(b) 光热响应性水凝胶触发药物递送杀死CSCs和预防肿瘤复发。
本研究采用了多种分析技术，包括扫描电子显微镜（SEM）、紫外-可见光吸收光谱（UV-vis）、热敏性和流变学性质检测，以及红外图像检测和药物释放分析，对ATH水凝胶的形貌、可见光吸收、热敏性、流变学性质及药物释放进行了详尽的表征。通过比较不同合成阶段的参数变化，成功证实了ATH水凝胶的构建和其可控释放药物的性能（见图2）
图2 ATH的制备与表征
作者进一步研究了ATH的抗CSC的潜力，细胞毒性实验和肿瘤球形成实验验证了其良好的抗肿瘤效果。另外，WB的结果表明，THZ诱导的氧化应激和AIE光疗剂的光热效应通过同时破坏PI3K/Akt/NFκB和PI3K/Akt/mTOR通路，共同抑制CSC增殖并诱导CSC凋亡（见图3）。
图3 ATH体外细胞抗肿瘤疗效评价和机制研究
由于CSC的存在，乳腺癌易产生耐药性并转移到肺部。由于ATH水凝胶在抑制肿瘤复发和刺激抗肿瘤免疫反应方面表现优异，作者进一步评估了其对小鼠长期转移抑制的作用。图4的结果证明ATH水凝胶持续和激光触发释放AIE光热剂和THZ可长期防止残余乳腺癌肿瘤细胞迁移到肺部。为了评估长期抗肿瘤免疫的影响，作者研究了记忆T细胞在收集的血液样本中的比例。在肺转移模型中，ATH+NIR组记忆T细胞比例显著升高，高于AH+NIR和THZ组。这意味着ATH+NIR治疗产生的功能记忆T细胞可能有利于刺激抗肿瘤免疫反应。
图4 ATH治疗后抑制肺转移
ATH的水凝胶系统将THZ和AIE光热剂封装在内部。AIE光疗剂原位注射至肿瘤部位，NIR激光照射产热加速ATH变形，药物释放扩散，促进药物在肿瘤蓄积。此外，THZ诱导的氧化应激和AIE光疗剂的光热效应通过同时抑制DR2、PI3K/Akt/NFκB和PI3K/Akt/mTOR通路，诱导CSC凋亡。ATH在体内外均能有效抑制乳腺癌CSCs，同时也能有效抑制肺转移，延长小鼠存活率。因此，这种基于水凝胶的光热响应性药物递送系统能够抑制CSC的生长和转移，为提高乳腺癌患者的生活质量提供了新的策略。
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