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作者：Tracy
【导读】中国关于将创新药纳入国家医保药品目录（NRDL）的年度谈判显示，越来越多的新药具有重叠的作用机制和相似的适应症。然而，目前尚不清楚，竞争是否会影响报销决定。因此，本研究探讨了竞争对中国抗癌药物报销决策的影响。
2024年7月25日， 首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚团队在期刊《Lancet Western Pacific》上发表了题为“Impact of competition on reimbursement decisions for cancer drugs in China: an observational study”的研究论文。本研究为未来中国谈判模式的优化和改进，提供了潜在启示。具体而言，如果准备谈判的创新药在NRDL中没有竞争者，则表明该疾病存在重大的临床需求，且未得到满足。
研究背景
01
创新药物通常具有高昂的价格、不确定的有效性和安全性。因此，它们的金融属性对药品监管和医疗保健融资系统，提出了挑战。由于对价值的定义和衡量的持续辩论，各国对药品定价的处理方式各不相同。中国利用国家价值为基础的价格谈判，为昂贵的创新药提供资金，这可能会对本地和全球药品定价，以及制药行业产生深远影响。
自2017年以来，政府尝试建立中国国家医保药品目录（NRDL）动态更新机制。它通过医疗体系中的支付方和药品制造商之间的协商，实施了基于多重标准的创新价值模型，以确定创新药物是否应被纳入其中。核心任务是科学评估创新药的综合价值，并形成谈判基础价格。2023年，121个新药或适应症通过谈判进入国家医保药品目录，总体成功率为84.6%，平均降价率为61.7%。
在全球范围内，以前的研究已经描述了药品价格和价值之间的关系，以及癌症药物报销的一些决定因素。然而，随着报销清单上已上市的创新药数量的增加，由于行动机制重叠和批准的适应症相似，更多的竞争可能会影响谈判和获得新药的机会。因此，一个关键问题出现了：竞争会影响报销决定吗？
以往关于中国创新药国家谈判的文献，主要集中在制定和发展这一政策，及其对药物价格、使用率、可及性的影响，以及患者的经济负担。这些现有的研究是在适应症层面进行的，因为大多数抗癌药物都有多种适应症，而不同适应症的临床益处、发生率和剂量可能有所不同。然而，在中国，NRDL和药品定价管理是基于药品水平，而非适应症水平。因此，本研究旨在探索创新药物的综合证据，这些药物可能会在适应症和药物层面影响报销决策，并重点关注竞争所导致的潜在影响。
研究进展
02
样本特征及临床获益
团队纳入了102种抗癌药物，对应于符合合格标准的141个适应症。在这些适应症中，大多数为实体瘤（76.6%），33个（23.4%）为血液系统恶性肿瘤。最常见的癌症类型是肺癌（20.6%），其次是淋巴瘤（14.2%）和乳腺癌（10.6%）。小分子是最常见的药物类型（56.0%），其次是免疫检查点抑制剂（15.6%）和单克隆抗体（10.6%）。在肿瘤类型、创新状态和癌症部位的分布方面，报销适应症和非报销适应症之间，没有观察到统计学上的显著差异。两组在药品类型、NRDL年份、公司和优先审评的分布方面，存在显著差异。药物水平的样品特性，与适应症水平的样品特性相似。
大多数适应症（72.3%）得到了III期随机临床试验的支持。最常见的主要终点是PFS（32.6%），其次是ORR（27.0%）和OS（26.2%）。只有82项（58.2%）适应症显示，PFS或OS有统计学意义的改善。在OS的中位数（四分位距）增益（2.8 [2.1–5.0]）与2.6 [1.9–5.1]方面，报销适应症和非报销适应症之间的差异，未达到统计学意义；p = 0.58）和PFS（4.3 [2.9–5.8] vs 2.7 [1.6–4.7]；p = 0.10）。两组之间黑匣子警告的分布，没有观察到统计学上的显著差异。药物层面的临床试验和获益，与适应症层面的临床试验和获益相似。
新报销抗癌药物的临床获益和安全性比较，
与适应症层面的未报销相比。
类内竞争的特征
本研究包括77种药物类别。在谈判时，76个适应症（53.9%）没有确定竞争者，60个（42.6%）没有潜在竞争者，38个（27.0%）既没有确定，也没有潜在竞争者。有25个适应症（17.7%）有1个已确定的竞争者，4个适应症（2.8%）至少有6个已确定的竞争者。潜在竞争者的分布，与已查明竞争者的分布相似。
已确定竞争的报销适应症比例，显著高于未确定竞争项的比例（84.6% vs 52.6%，p < 0.0001）。同时，有潜在竞争和无潜在竞争的两组报销适应症比例，无统计学意义（66.7% vs 68.3%，p = 0.84）。
有或没有竞争的适应症的Reimbur沉降结果。（A）确定的竞争，（B）潜在的竞争。
研究结论
03
据团队所知，这是第一项系统探讨竞争对全球创新药物报销决策影响的研究。本研究创新性地纳入了两类竞争者：一种是NRDL中确定的类内药物的竞争者，另一种是NRDL之外的类内药物的潜在竞争者。主要调查结果如下：（1）已确定的竞争与成功纳入NRDL显著相关。（2）更好的临床获益（改善的OS或PFS）显著影响了NRDL纳入的机会。（3）发病率与报销决定，呈负相关。（4）本研究在适应症和药物水平上均进行，logistic回归结果，在两个水平上均一致。敏感性分析还显示，结果是稳健的。
团队发现，已确定的竞争与纳入NRDL的可能性显著相关；而潜在的竞争与报销结果，没有显著关联。由此可见，影响创新药谈判结果的主要因素，来源于国家药品监督管理局内部的竞争者，而非国家药品监督管理局外部的竞争者。这种效应的根本机制可能是，已确定的竞争，导致付款人和制造商之间对药品定价的期望，更加合理和一致。根据我国价格协商的要求，创新药只有在医保支付方与药品生产企业就协商价格达成一致后，才能纳入国家药品目录并予以报销。当一种完全创新的药物在NRDL中缺乏竞争者时，制药商可能会对药品价格有更高的期望。如果专家组计算出的基准价格远低于制造商的预期，谈判就会失败。
本研究发现，发病率与报销决定呈负相关。对此有两种可能的解释。第一种解释是，对于发病率高的癌症，大量的患者对健康保险基金的预算，产生了巨大的影响。这对基准价格的计算，产生了负面影响。如果基准价格明显低于制造商的预期，谈判就会失败，药品将不会得到报销。第二种解释可能是由于孤儿癌症药物。为鼓励罕见病用药开发和报销，许多国家和地区制定了专项扶持政策。在中国，一些学者还建议，对罕见病药物的成本效益分析，设置更高的门槛。需要注意的是，在中国价格谈判中，疾病负担对谈判结果的影响，更可能归因于第一种解释，因为本研究中没有发现任何适应症，被确定为罕见病。孤儿癌症药物的定价，可能是国内外支付方面临的主要挑战之一，这是一个未来需要进一步探索的关键问题。
在我国价值基础谈判中，创新药是否通过健康保险进行报销，是价格谈判的结果，价格计算应基于药品的多维度价值证据。团队的研究发现，临床效益是抗癌药物价格谈判的重要基础，市场竞争有助于这些药物，以更合理的价格进入NRDL。这种谈判模式在促进以临床价值为导向的创新与确保健康保险基金的可负担性之间取得了平衡，这对全球创新药物的报销决策，以及创新药物的可及性和可负担性的提高，具有重要意义。
本研究也为未来中国谈判模式的优化和改进，提供了潜在启示。具体而言，如果准备谈判的创新药在NRDL中没有竞争者，则表明该疾病存在重大的临床需求，且未得到满足。在这一点上，可以考虑探索一个相对更高的价格，以方便药品的及时报销。这种模式有两个优点：首先，它可以提高患者获得药物的机会，并激励制造商根据临床需求进行创新。其次，它可以促进与后续类似药物的竞争。通过充分发挥市场竞争作用，可以实现创新药更加合理的定价。这种改进的定价模式，不会导致药品价格过高，因为我国的续展价格调整机制，保证了药品价格不超过初始协商价格。
癌症药物越来越多地被批准用于具有不同临床益处的多种适应症，而这种多适应症癌症药物的定价很复杂。从理论上讲，特定适应症定价（ISP）可以帮助更好地调整临床获益。在实践中，国家或地区采用不同的方法，如加权平均价格（德国、法国）、差别折扣（英格兰、苏格兰）以及基于财务和结果的管理，进入协议（澳大利亚、加拿大）。但是，我国依然实行一药一价的药品政策。健康保险支付方高昂的行政成本、主要利益相关者的强烈反对，以及法律障碍，是在中国实施ISP的主要障碍。当多适应症抗癌药物进入谈判时，专家小组会综合考虑每个适应症的价值。在这个过程中，大多数专家倾向于根据主要指标的价值信息，来计算基准价格。这也是本研究在药物层面分析中，采用主要适应症的信息，来表示药物信息的主要原因。
中国创新药价格谈判，对全球药品监管，产生了深刻影响。目前，美国正在寻求通过价格谈判，来遏制药品价格过高。当团队比较中国和美国之间的价格谈判时，观察到一些重要的差异。例如，中国谈判的主要目标，是让药品被列入国家药品目录，以进行报销；而在美国，谈判的主要目标，是降低药品价格。该研究的主要发现表明，在美国的价格谈判中，应充分考虑竞争的影响，以促进更合理的药品价格。同时，在美国的价格谈判中，选择靶向药物的主要标准，即那些在市场上销售多年、药物成本最高的药物，也值得中方谈判考虑。
参考资料：
1.Vokinger K.N. Hwang T.J. Daniore P. et al.
Analysis of launch and postapproval cancer drug pricing, clinical benefit, and policy implications in the US and europe.
2.Yuan J. Li M. Lu Z.K.
National value-based pricing negotiation for oncology drugs - lessons from China.
Nat Rev Clin Oncol. 2023; 20: 501-502
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