不可切除 III 期 NSCLC 多项免疫同步 CRT 治疗研究不尽人意，泛 PACIFIC 时代探索之路该走向何方？

肿瘤时间

2024-07-26 20:20

临床实践中，约 1/3 的非小细胞肺癌（NSCLC）在确诊时已处于 III 期，且部分患者已经失去了手术根除的机会^[1]。根治性同步放化疗（cCRT）作为另一个根治性治疗手段，一直是 III 期不可切除 NSCLC 治疗的基石，直到 2017 年 PACIFIC 研究率先报道了 cCRT 后免疫巩固治疗方案的疗效和安全性^[2]，确立了 cCRT 后接受 12 个月度伐利尤单抗巩固治疗的新标准治疗地位，不可切除 III 期 NSCLC 由 CRT 时代进入 CRT 后免疫巩固的 PACIFIC 时代。

然而，约 30% 的患者由于在 CRT 期间或之后不久出现病情进展，或者未能从 CRT 相关的毒性中充分恢复而无法接受后续度伐利尤单抗巩固治疗^[3]。为进一步优化 PACIFIC 模式治疗疗效并扩大获益人群，研究者们开始探索免疫治疗前移或免疫联合巩固方案在不可切除 III 期 NSCLC 患者的疗效。其中，免疫同步 CRT 治疗是研究的重要方向之一，然而相关研究近年连续折戟，为该领域的探索蒙上了一层阴影。

因此，丁香园肿瘤时间特邀中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授对免疫同步 CRT 模式的探索研究进行点评，并展望 III 期不可切除 NSCLC 未来的免疫治疗探索方向。

泛 PACIFIC 时代，多项免疫同步 CRT 治疗研究结果不尽如人意

III 期研究

III 期、随机、双盲、多中心 PACIFIC-2 研究首次评估了 CRT 期间联合使用度伐利尤单抗，随后进行度伐利尤单抗巩固治疗对比单独 cCRT 在不可切除 III 期 NSCLC 中的疗效和安全性。

图 1：PACIFIC-2 研究设计

截至 2023 年 9 月 7 日，患者的中位随访时间为 30.5 个月。与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组患者 PFS 显示改善趋势，但无统计学意义（HR = 0.85；95% CI：0.65–1.12；P = 0.247）；两组的中位 PFS 分别为 13.8 个月和 9.4 个月。在总生存期（OS）方面亦观察到度伐利尤单抗组的改善趋势，但无显著差异（HR = 1.03；95% CI：0.78–1.39；P = 0.823），两组的中位 OS 分别为 36.4 个月和 29.5 个月^[3]。2023 年 11 月，该研究宣告未达到主要研究终点。

图 2：PACIFIC-2 研究 PFS 研究结果

无独有偶，III 期、随机、开放标签 CheckMate73L 研究评估了在未经治疗的 III 期不可切除 NSCLC 患者中，与 cCRT 单独治疗后度伐利尤单抗巩固治疗对比，纳武利尤单抗联合 cCRT 随后接受纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 / 纳武利尤单抗巩固治疗的疗效和安全性。遗憾的是 2024 年 5 月该研究宣布未达到 PFS 主要终点^[4]。

图 3：CheckMate73L 研究设计

除了上述研究外，探索新型免疫药物 lgG1 型单抗 Ociperlimab＋替雷利珠单抗＋cCRT、或雷利珠单抗＋cCRT，或仅 cCRT 加不同免疫维持治疗疗效和安全性的 AdvanTIG 301 研究^[5]，因治疗方式变化而提前终止研究。

II 期研究

全球多中心、开放标签、非随机、非对照、II 期 KEYNOTE-799 研究评估了帕博利珠单抗联合 cCRT 后帕博利珠单抗巩固治疗在不可手术 III 期 NSCLC 的疗效及安全性。

图 4. KEYNOTE-799 研究设计

2024 年 ASCO 大会上公布的 4 年随访数据显示^[6]，队列 A（鳞癌/非鳞癌 NSCLC）和队列 B（仅非鳞癌 NSCLC）的中位 PFS 分别为 29.0 个月和 37.9 个月。队列 A 的中位 OS 为 35.6 个月，暂未超越既往 PACIFIC 研究的 47.5 个月；队列 B 的中位 OS 尚未达到。值得注意的是，该研究是未设置对照组的 II 期研究，因此疗效仍需 III 期临床研究进行确证。

图 5. KEYNOTE-799 研究 PFS、OS 结果

此外，与 cCRT 后度伐利尤单抗巩固治疗对比，评估 M7824 联合 cCRT 后 M7824 巩固治疗在不可手术 III 期 NSCLC 的疗效及安全性的 II 期 NCT03840902 临床试验^[7]，因实现优效的可能性较低而被提前终止。

通过上述研究可以看出，在 III 期不可切除 NSCLC 中，CRT 同步联合免疫疗法的三联同步模式的治疗获益仍不确定，期待未来有更多研究数据的公布，为患者提供治疗参考。

专家点评

惠周光教授：免疫同步 CRT 可能带来不良反应增加，放疗和免疫联合的时机、分割方式、剂量是未来探索的方向

临床中，放射治疗和免疫治疗的联合主要有三种模式，包括放疗后免疫巩固治疗、放疗与免疫治疗同步、以及免疫诱导治疗后放疗。PACIFIC 研究证实在放疗后序贯使用免疫巩固治疗时可达到较强的协同作用，且没有产生明显叠加的副作用。然而，当免疫治疗与放疗同步或先于放疗进行时，获益情况可能会发生变化。

从生物学机制上讲，免疫治疗药物通过募集肿瘤中的效应性 T 细胞以杀伤肿瘤细胞，而放射治疗可能会损伤这些细胞。在放射治疗过程中同时或提前使用 PD-1 或 PD-L1 抑制剂，尤其是在为期一个半月的常规分割放疗期间，可能导致淋巴细胞受损。从安全性上来看，放疗与免疫治疗同步应用显示出了与以往单一疗法全然不同的不良反应谱，特别是与胸部放疗和免疫治疗相关肺炎的风险有所增加。既往研究显示，在局晚期肺癌的治疗中，常规放疗同步联合免疫治疗的肺炎发生率为 30% - 50%，特别是 3 级以上为 5% - 15%；而在 PACIFIC 研究中 3 级及以上肺炎发生率仅为 3% 左右。因此，放疗和免疫联合的时机、分割方式、剂量或是未来探索的方向。

在 KEYNOTE-799 研究中，同时进行放化疗和免疫治疗，治疗相关 3-5 级不良反应发生率在队列 A 及队列 B 中分别高达 65.2%、51.0%，此外 ≥3 级肺炎发生率分别为 8.0%、6.9%。从 PACIFIC-2 研究中也观察到了类似的不良反应发生率增加情况，研究中因 AE 而导致停药的比例在度伐利尤单抗 + CRT 组中为 25.6%，安慰剂 + CRT 组仅为 12.0%；此外，大部分患者于治疗开始后的前 4 个月内停药（分别为 14.2% 和 5.6%），也就是 cCRT 期间停药，表明免疫治疗的引入，降低了患者对于 cCRT 的耐受性，进而影响了疗效，这可能是造成 PACIFIC-2 等研究阴性结果的潜在原因。因此，未来在探索 PACIFIC 模式优化方案时，需要更加谨慎的评估患者的疗效与风险，以最大化治疗收益。就目前来看，PACIFIC 模式仍然是获益最明确、且安全可控的标准治疗方案。

尽管数项研究在免疫同步 CRT 的模式探索中未能取得理想结果，但如何优化 III 期不可切除患者的生存获益的研究从未停止探索的脚步。以 PACIFIC-9 研究为代表的多项免疫联合巩固的研究，旨在评估 CRT 后免疫联合巩固方案、尤其是双免联合巩固方案在 III 期 NSCLC 治疗中的应用前景。期待这些研究能够取得令人振奋的研究成果，为 III 期不可切除 NSCLC 患者提供更优的治疗选择。

专家简介

惠周光教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师、博士生导师、协和特聘教授，胸部放疗专业
特需医疗部主任，干部保健处副处长
百千万人才工程国家级人才、「有突出贡献中青年专家」
国务院政府特殊津贴专家
首都十大杰出青年医生、国之名医、人民好医生
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会候任主委、放疗专委会食管癌工作组副组长；CSCO转化医学专委会副主委、肿瘤放疗专委会常委、非小细胞肺癌专委会委员、肿瘤大数据专委会常委兼秘书长；中国老年肿瘤放疗专委会副主委；中国卫生信息学会健康医疗大数据肿瘤专业委员会副秘书长
主持「十三五」、「十四五」国家重点研发计划项目两项

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：方程

内容审核：杨静

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]Yoon SM, Shaikh T, Hallman M. Therapeutic management options for stage III non-small cell lung cancer. World J Clin Oncol 2017;8:1-20.

[2]Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoreadiotherapy in stage III non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-29.

[3]Durvalumab in combination with chemoradiotherapy for patients with unresectable stage III NSCLC: Final results from PACIFIC-2. 2024 ELCC abstrLBA1.

[6]M. Reck, et al.Four-year outcomes and circulating tumor DNA (ctDNA) analysis of pembrolizumab (pembro) plus concurrent chemoradiation therapy (cCRT) in unresectable, locally advanced, stage III non–small-cell lung cancer (NSCLC): From KEYNOTE-799. ASCO 2024.Abs# 8057.

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