复旦大学最新研究证实：双歧杆菌三联活菌胶囊常温下储存30天不影响药品质量要求

消化界

2024-07-25 10:00发布于河北消化界官方账号

肠道菌群，即为生存于人类肠道中的大量细菌构成的集体，研究显示，人类的胃肠道中存在超过100万亿个微生物，其数量甚至是人类自身细胞总数的10倍，因此，肠道菌群也被喻为“人体的第二套基因”。近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群与人体的消化系统、免疫系统、神经系统、内分泌系统等多系统多器官疾病密切相关，干预调节肠道菌群被证实在炎症性肠病^[1]、结直肠癌症^[2]、糖尿病^[3]、肝胆疾病^{[4, 5]}甚至是癫痫^[6]、阿尔茨海默症^[7]和帕金森症^[8]等多器官系统疾病的治疗中存在关键作用。

因此，肠道菌群相关的益生菌活菌药品也成为多种疾病早期预防、早期诊断、及时治疗和改善预后的新临床靶点。双歧杆菌三联活菌胶囊为长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌组成的复方活菌制剂，是临床常用的口服活菌制剂。然而，双歧杆菌三联活菌胶囊对存放条件的要求很高，说明书中要求其贮存条件为“2-8℃避光保存”，然而在实际医院工作中，从住院药房分发到病区领药再到住院患者服药的整个过程中存在诸多环节，很难保证全过程严格遵守储存条件，同时，非住院患者门诊领药后，需回到家中、宿舍或工作区域服药，受到来回车程以及所处环境的影响，药品也存在很大的可能无法冷链保存，这就有可能影响到活菌药物的活性和有效性，那么如何评估以上这些情况下活菌制剂的质量是否仍符合相关规定呢？对活菌制剂而言，活菌数是一种可靠的质量控制指标，也是活菌制剂质量与安全性的重要考察指标，能够直观地展示活菌制剂的质量，较高的活菌数可以一定程度反映活菌制剂的有效活性和保存的稳定性，活菌制剂质量标准中也包含活菌数测定。

为进一步探究双歧杆菌三联活菌胶囊在不同温度环境下长时间保存后的活菌数是否仍符合药品质量要求，复旦大学附属中山医院药剂科叶岩荣主任团队开展了一系列相关研究并于《中国临床药学杂志》发表论文——不同温度环境下双歧杆菌三联活菌胶囊的活菌数研究^[9]。

研究选取复旦大学附属中山医院药房常用药双歧杆菌三联活菌胶囊4瓶（商品名：培菲康胶囊，上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，规格:每粒210 mg），分别模拟患者高温天气取药路途中无法冷藏以及药品长时间非规范保存的两种情况，将双歧杆菌三联活菌胶囊放置于35℃及以上温度环境4h（样本1）、6h（样本2），以及25℃及以上温度环境15d（样本3）、30d（样本4），并对双歧杆菌三联活菌胶囊中长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌以及粪肠球菌三种活菌分别进行培养，每样本每种活菌制备3个培养基平皿，观察菌落生长情况并计数（根据3个平皿菌落总数计算活菌数：活菌数（CFU·g^-1）=3 个平皿菌落数之和/3×10×最终稀释浓度）。质量标准依据双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康胶囊）药品说明书、药品注册标准YBS10412020及《中国生物制品规程》（2000年版）确定双歧杆菌三联活菌中每种菌的最低活菌标准为5.0×10⁷ CFU·g^-1[10][11]。

研究结果显示

1. 高温组样本1、2中三种活菌的活菌数均高于药品最低活菌标准

高温组2份双歧杆菌三联活菌胶囊样本均成功培养出3种活菌。长型双歧杆菌生长旺盛，平皿菌落数超过300 CFU。嗜酸乳杆菌及粪肠球菌生长情况良好，平皿菌落数在10~300 CFU之间。3种活菌数均≥ 5.0×10⁷ CFU·g^-1，符合药品质量标准。3种细菌生长情况见图1。室外高温放置4、6 h后，3种活菌的活菌数均高于药品最低活菌标准，见表1。

2. 常温组样本3、4中三种活菌的活菌数均高于药品最低活菌标准

常温组2份双歧杆菌三联活菌胶囊样本均成功培养出3种活菌。样本3和样本4的平皿菌落数在10~300 CFU之间，生长情况良好，3种活菌数均≥5.0×10⁷ CFU·g^-1，符合药品质量标准，3种细菌生长情况见图2。常温放置15、30 d后，3种活菌的活菌数均高于药品最低活菌标准，见表2。

双歧杆菌属是一类严格厌氧的革兰阳性菌，而作为生理有益菌，双歧杆菌在人体中发挥着多种生理作用，参与调节多器官系统疾病，然而，双歧杆菌在生长过程中不形成芽孢，抗性较差，因此，以双歧杆菌作为主要成分的活菌制剂多需要冷链保存，否则极易失效。由于药品存放的环境温度会影响药品的降解速度，储存温度异常升高会导致药效下降，但药品的储存管理不仅包括药品在院的保存养护，还包括医院新药遴选、在院（药房和病区）药品养护、药品调剂及分发到患者用药教育等许多环节，而这些环节中药品的保存方式和冷链温度均会成为影响药品质量和疗效的风险因素。因此，本研究通过模拟患者短时间高温取药路途环境以及长时间缺失冷藏设备常温环境两种常见生活场景，并对双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康胶囊）中三种活菌的活菌数进行检测，显示均符合药品活性和质量标准，证实了双歧杆菌三联活菌胶囊在高温环境下保存4-6h，以及常温环境下保存15-30d药物疗效不受影响，解决了患者和医务人员对于双歧杆菌三联活菌胶囊管理储存不当所致药效问题的担心，也为药品冷链管理提供了科学的参考依据。

参考资料：

[1]EKSTEDT N, JAMIOŁ-MILC D, PIECZYŃSKA J. Importance of Gut Microbiota in Patients with Inflammatory Bowel Disease [J]. Nutrients, 2024, 16(13).

[2]BAI X, DUAN Z, DENG J, et al. Ginsenoside Rh4 inhibits colorectal cancer via the modulation of gut microbiota-mediated bile acid metabolism [J]. J Adv Res, 2024.

[3]BYNDLOSS M, DEVKOTA S, DUCA F, et al. The Gut Microbiota and Diabetes: Research, Translation, and Clinical Applications-2023 Diabetes, Diabetes Care, and Diabetologia Expert Forum [J]. Diabetes Care, 2024.

[4]VERKADE E, SHEN W, HOVINGH M V, et al. Gut microbiota depletion aggravates bile acid-induced liver pathology in mice with a human-like bile acid composition [J]. Clin Sci (Lond), 2023, 137(21): 1637-50.

[5]SJöLAND W, WAHLSTRöM A, MAKKI K, et al. Absence of gut microbiota reduces neonatal survival and exacerbates liver disease in Cyp2c70-deficient mice with a human-like bile acid composition [J]. Clin Sci (Lond), 2023, 137(13): 995-1011.

[6]LI Q, GU Y, LIANG J, et al. A long journey to treat epilepsy with the gut microbiota [J]. Front Cell Neurosci, 2024, 18: 1386205.

[7]WANG Y, ZHAO M, XIE C, et al. Fermented Gastrodia elata Bl. Alleviates Cognitive Deficits by Regulating Neurotransmitters and Gut Microbiota in D-Gal/AlCl(3)-Induced Alzheimer's Disease-like Mice [J]. Foods, 2024, 13(13).

[8]RIEGELMAN E, XUE K S, WANG J S, et al. Gut-Brain Axis in Focus: Polyphenols, Microbiota, and Their Influence on α-Synuclein in Parkinson's Disease [J]. Nutrients, 2024, 16(13).

[9]吴轶, 戚月明, 姜莹, 等. 不同温度环境下双歧杆菌三联活菌胶囊的活菌数研究 [J]. 中国临床药学杂志, 2024, 33(01): 54-7.

[10]王晓娟, 曹琰, 郭中平. 我国生物制品国家标准的历史沿革 [J]. 中国生物制品学杂志, 2013, 26(04): 582-4.

[11]上海医药(集团)有限公司信谊制药. 双歧杆菌三联活菌胶囊说明书［EB/OL］.

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