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今日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，Bicycle Therapeutics的BT8009在中国申报临床。BT8009是一款靶向Nectin-4的多肽偶联药物（PDC），属于第二代双环肽偶联毒素。
关于BT8009
BT8009由靶向Nectin-4的双环肽、可裂解连接子和MMAE毒素偶联而成。临床前毒性研究中，BT8009通常与MMAE细胞毒素有效载荷相关的一部分毒性，避免了肝脏、胃肠道和肾脏毒性。根据Bicylce官网显示，BT8009已经进入临床III期，是全球首个启动III期临床的靶向Nectin-4 PDC。
目前，BT8009开展两项临床试验，一项是临床I/II期Duravelo-1试验，该旨在评估BT8009单独使用和与pembrolizumab联合使用对几种Nectin-4表达相关的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性；另一项是于2024年1月启动的临床II/III期试验，旨在评估BT8009单药和联合pembrolizumab在局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/m UC）患者中的疗效与安全性。
2023年12月，公司发布了BT8009的1/2期Duravelo-1数据更新，结果显示：未接受Padcev（安斯泰来和Seagen联合开发的Nectin-4 ADC）治疗的26例转移性尿路上皮癌患者中，接受5mg/m2 BT8009输注患者的ORR达到38%；其中有10个病人的mDOR达到11.1个月，这10人中，有1人完全缓解，7人部分缓解。在安全性上，接受5mg/m2 BT8009输注的113个患者（包括尿路上皮癌、卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌等）中，其眼部反应、外周神经病变和皮肤反应的严重程度和发生频率均低，且治疗相关的外周神经病变通常症状轻微且可逆。
此外，根据2024 ASCO披露的数据，BT8009的3级及以上TRAEs发生率为31%；周围神经病变、皮肤反应、中性粒细胞减少症、眼部疾病、高血糖等3级及以上TRAEs在BAT8009给药患者中发生率均较低。比较之下，BT8009安全性显著优于Padcev。
关于PDC
PDC结构主要包含：靶向多肽、连接子（Linker）和细胞毒素。可分解的Linker将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合，三者协同作用，通过靶向肿瘤细胞的特定受体传递细胞毒素。PDC结构与ADC相似，只是归巢装置有所不同（将抗体换成靶向多肽）。它将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，从而减轻不良反应，达到增效减毒的目的。与ADC相比，PDC具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。
然而，由于多肽分子量相对较小，与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。而且，PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。此外，与单抗相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色，给靶向肽的筛选增加一些难度。可见，研发出具有靶向功能的穿膜肽技术、提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性是PDC 目前亟需解决的问题。另外，由于PDC的口服生物利用度极其有限，需要通过注射给药，研究者们正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。
在研究企业上，除了Cybrexa 、Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes等代表企业外，包括诺华、阿斯利康、罗氏等在内的大型医药公司，以及盛诺基、盟科、博瑞医药、泰尔康生物等多家中国公司，也在PDC领域进行布局与开发。
将处于临床在研阶段PDC统计如下：
关于Bicycle
Part.1
公司简介
Bicycle成立于2009年，总部位于英国剑桥，2019年4月在纳斯达克上市。
公司双环肽技术是基于诺贝尔化学奖获得者Greg Winter爵士和Christian Heinis教授的创新性研究工作。Greg Winter爵士是单克隆抗体领域的先驱，供职于剑桥大学，因其在噬菌体展示用于抗体的定向进化的相关工作，与Frances Arnold和George Smith共同分享了2018年的诺贝尔化学奖。Sir Greg Winter是Bicycle Therapeutics的联合创始人。
Bicycle作为开发新型环肽药物的领军企业，其技术平台的应用包含了单价双环肽、双特异性双环肽、多特异性双环肽、多肽-药物偶联物和多肽-寡核苷酸偶联物，与抗体药物的应用范围具有完美的重叠。
Part.2
技术平台
Bicycle具有专有的噬菌体筛选平台，利用基因工程手段将外源基因片段插入至噬菌体特定蛋白基因中，经过表达得到重组多肽库，与特异性分子结合即可发现靶向肽。
Bicycle的分子量在1.5KDa-2KDa之间，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。
在改造后的分子上挑选多个氨基酸位点，分别插入赖氨酸作为连接位点，同时使用不同长度的二价、三价和四价PEG连接子，构建二聚环肽。三聚环肽和四聚环肽，组合超过60个。根据其结构特点，可分为单体、二聚体、三聚体和四聚体。
双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。
和其它类型的治疗药物相比，双环肽分子具有如下图的特点。
双环肽与小分子和抗体的特征比较
至于环肽分子相对于全长抗体分子的优势，从目前看，主要体现在分子量小这一点上。以PDC的相关数据为例：由于PDC药物分子量小，它们可以迅速富集到肿瘤部位，快速行使杀伤癌细胞的功能；同时，血液中的药物分子被迅速清除，半衰期很短，有利于减少脱靶导致的毒副作用。另外，由于PDC药物携带的毒素分子很少，若达到足够的疗效，可能需要较高的剂量，而肿瘤渗透性好、血液半衰期短的特点正好为剂量的提高提供了空间。
Part.3
管线布局及交易
目前Bicycle的研发管线主要布局基于双环肽的BTCs以及肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品。
据不完全统计，公司交易有8起，已披露的交易总额超过66亿美元；在抗感染、心血管、血液学、眼科、呼吸等适应症上均有合作。
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