妇产用药总结（保胎篇）

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妇产时间

2024-07-22 20:30

早产的高危因素包括很多，例如有晚期流产及（或）早产史者，孕中期阴道超声检查发现宫颈管长度（CL）< 25 mm，以及多胎妊娠者，除此之外还包括子宫颈手术史者、ART 助孕者、孕妇年龄过小或过大者等等 [1]。

众所周知，早产是围产儿死亡的首位原因。由于早产是多因素、多环节共同作用的结果，因此早期预防是降低早产率及早产儿并发症发生率的关键环节。因此，预防晚期流产及早产仍是降低围产儿死亡率的重要环节之一。

常用的中、晚期妊娠保胎药物


1

孕激素


孕激素常用于预防早产，孕激素激活的细胞可合成孕酮诱导封闭因子（PIBF），PIBF 可抑制 Th-1 同时促进 Th-2 产生，Hudic 等 [3] 的研究证实早产风险患者口服孕激素后，PIBF 和白细胞介素（IL）-10 浓度增加，γ 干扰素（IFNγ）浓度降低，Th-1、Th-2 比例失衡被纠正。

「孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南」推荐，对于有早产史或者宫颈缩短者，无论单双胎均推荐临床使用孕激素预防早产从孕 20 周开始，直到孕 35 周停止用药。

经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下：

1

对无早产史、但孕 24 周前阴道超声显示宫颈缩短（CL < 20 mm）者，推荐阴道用黄体酮。

2

对有自发早产史者，此次孕 24 周前宫颈缩短（CL < 25 mm）者，不论是否实施宫颈环扎手术，均可辅助使用黄体酮阴道给药。

3

对有自发早产史的无早产症状者，推荐自孕 16～20 周起每周肌内注射 17α 羟己酸孕酮酯 250 mg，至妊娠 36 周。但是目前国内尚无 17α 羟己酸孕酮酯，并且其为合成孕激素，安全性有待更多临床研究证实。


孕激素的用药途径一直是国内外妇产科关注的焦点，现 FIGO 指出阴道用黄体酮每日用药及肌内注射 17-α 羟孕酮每周用药在降低早产率方面差异无统计学意义，具体治疗方案应由临床医生及孕妇共同选择[4]。


2

宫缩抑制剂（子宫松弛剂）


β2-肾上腺素能受体激动剂


β2 肾上腺能受体激动剂的作用机制是使子宫肌细胞膜上的 β2 受体兴奋，从而改变细胞质内环腺苷酸浓度，达到子宫平滑肌松弛的目的 [5]。

利托君和特布他林曾是用于抑制子宫收缩预防早产最常用的两种药。

历史上，利托君是唯一被 FDA 批准用于抑制子宫收缩的药物。然而由于利托君引起产妇死于肺水肿被报道后，利托君主动退出美国市场。


但是目前在我国以利托君抑制宫缩治疗早产仍十分普遍，尤其在三级医院或有监护条件的二级医院依然将其作为首选。

美国 FDA 针对特布他林作为宫缩抑制剂发布了黑框警告。2011 年 FDA 向公众发出警告，特布他林不应该用于早产的预防或长时间治疗（超过 48～72 小时），因为可能导致严重的心脏疾患和死亡。



硫酸镁


硫酸镁用于治疗早产已有 20 多年的历史，其机理是竞争钙离子在细胞膜上的结合位点，阻止钙离子内流，细胞内钙离子浓度下降，从而松弛子宫平滑肌。同时可激活三磷酸腺苷酶（ATPase）分解 ATP，导致 ATP 和子宫肌细胞肌浆蛋白轻链激酶的磷酸化减少，可抑制子宫收缩。

FDA 建议在预防早产时，注射硫酸镁的时间不应超过 5～7 天。因为顾虑胎儿在子宫内长期暴露于硫酸镁，可能造成胎儿及新生儿的骨骼脱矿及骨折。

FDA 将硫酸镁的药物分类从 A 类变为了 D 类。


美国妇产科医师学会（ACOG）2016 年指南认为，硫酸镁不是首选的宫缩抑制药物，不推荐用于抑制宫缩的维持治疗。但可在母胎风险小于早产风险之前，于 24～34 周之间短期（48 h）使用，争取糖皮质激素治疗的时机 [6]。



各国的妇产科学术组织均推荐产前使用硫酸镁保护早产儿脑组织预防脑瘫风险，2019 年 SOGC 指南将产前使用硫酸镁保护胎儿神经的孕龄上限修订为 34 周 [7]。


前列腺素合成酶抑制剂


前列腺素合成酶是花生四烯酸转换为前列腺素的关键酶，而前列腺素有刺激宫缩的作用，因此抑制前列腺素合成酶继而可抑制宫缩。

该类药物中最为常用的是吲哚美辛。

2005 年一项系统评价认为吲哚美辛是最常用的一种非特异性前列腺素合成酶抑制剂，与安慰剂组相比，吲哚美辛能降低孕 37 周前的出生率，推迟孕周并增加出生体重，与其他宫缩抑制剂相比，前列腺素合成酶抑制剂能降低孕 37 周前的分娩率 [8]。

但是吲哚美辛可以透过胎盘，胎儿血液浓度是母体的 50%。


宫内吲哚美辛暴露时间超过 48 小时的胎儿，可见动脉导管早闭的报道，大多发生于胎龄 32 周后。因此，32 周后不推荐使用吲哚美辛。


此外，吲哚美辛有增强抗利尿激素的作用，使肾血流量减少，从而造成孕妇的羊水减少，因此应保证至少每周 1 次超声评估[9]。



缩宫素受体拮抗剂


缩宫素受体拮抗剂竞争性结合位于子宫肌层和蜕膜的缩宫素受体，阻止细胞内钙离子增加，在受体水平竞争性剂量依赖性地抑制由缩宫素导致的子宫收缩，从而使平滑肌松弛，达到治疗早产的目的。

代表药物为阿托西班，是一种在缩宫素结构的基础上改造的人工合成多肽化合物。

2016 的一项随机试验（APOSTEL Ⅲ）认为静脉注射阿托西班与口服硝苯地平具有类似抑制宫缩的效果 [10]。2017 年欧洲围产医学协会在早产管理建议中，提出将阿托西班作为一线应用的宫缩抑制剂。

临床上阿托西班由于价格昂贵，使用起来受到一定的限制，但是对 β2-肾上腺素能受体兴奋剂有禁忌证或者副反应比较大的患者，可以考虑优先选择。


钙通道阻滞剂


钙离子通道阻滞剂在发挥宫缩抑制作用时通过阻断钙离子通道，直接抑制通过细胞膜的钙离子内流和细胞内钙离子从肌浆网的释放，减少细胞内游离钙，抑制钙离子依赖的肌球蛋白轻链激酶介导的磷酸化，导致平滑肌松弛。

现用于治疗早产最为常见的钙离子通道阻滞剂是硝苯地平。

虽然 WHO 已经将硝苯地平列为首选推荐的宫缩抑制剂 [11]，但是在国内很多机构，因为长期以来对该药物根深蒂固的认识和受说明书的影响，产科医生仍然对应用「降压药」抑制宫缩心存疑虑，一是怀疑其效果，二是担心因血压下降带来不良影响。

不过已经有大量的研究和系统评价证实，硝苯地平抑制宫缩、延长孕龄的作用和 β 受体激动剂没有差异，而其不良反应和母儿不良结局显著低于 β 受体激动剂，包括降低早产儿常见的坏死性小肠炎、脑室出血、呼吸窘迫综合征等严重并发症 [12]。

另外，有文献报道钙通道阻滞剂和硫酸镁联合使用时低钙血症、低血压和心脏抑制风险增加，因此不推荐联合用药。


一氧化氮供体


一氧化氮（NO）是强烈的平滑肌舒张剂，通过影响环鸟苷酸作用于子宫平滑肌，进而抑制子宫收缩。某些药物可以作为 NO 供体，释放出 NO，常见的如硝酸甘油。

有部分资料证明硝酸甘油可以有效抑制子宫收缩，但硝酸甘油易导致孕妇低血压，甚至休克，且该药的有效性及安全性仍有待证实，合理的用药方案尚未明确，故极少用于临床治疗。


解痉剂


代表解痉药剂物是间苯三酚，除在消化内科和泌尿外科等领域应用外，在妇产科领域也被广泛应用。

间苯三酚是一种亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，选择性直接作用于平滑肌，可有效抑制子宫收缩，促进解除平滑肌痉挛的同时，对正常的平滑肌影响小，不会引发低血压、头晕、心率加快、心律失常等抗胆碱样不良作用，安全性高，不良反应例如皮疹、荨麻疹的发生率极低。目前未见报告其有致畸、致突变性 [13]。

其可有效缩短第一产程，还可治疗痛经、子宫痉挛、先兆流产等。


总结

总之，药物选择是早产高危患者预防的主要措施，但因早产发生中往往有多因素、多环节及多种生物活性分子的参与。


因此，对于每种药物都需要谨慎选择，不可忽视每种药物本身存在一定的副反应和风险，掌握好每种药物的禁忌证和适应证对于早产预防或治疗都是非常重要的。



策划：sober
作者：王药师
题图：站酷海洛

参考文献：

[1]  中国医师协会生殖医学专业委员会, 乔杰. 孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南 [J]. 中华生殖与避孕杂志, 2021, 41(2):1.

[2] Qiao J, Wang Y, Li X, et al. A Lancet Commission on 70 years of women's reproductive, maternal, newborn, child, and adolescent health in China[J]. Lancet, 397(10293): 2497-2536. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32708-2. Epub 2021 May 24.

[3] Hudic I, Schindler AE, Szekeres-Bartho J, et al. Dydrogesterone and pre-term birth[J]. Horm Mol Biol Clin Investig, 2016, 27 (3): 81-83. DOI: 10.1515/hmbci-2015-0064.

[4]  王睿, 谢鑫, 张丽梅. 孕激素预防早产 [J]. 中华围产医学杂志, 2022, 25(2):1.

[5]  伍绍文, 丁新. 宫缩抑制剂的应用进展 [J]. 医学综述, 2018, 24(2):5.

[6] Magnesium Sulfate Use in Obstetrics. Committee opinion No.652. American College of Obstetricians and Gynecologists［J］.Obstet Gynecol，2016，127：e52-53.

[7]  唐宇平, 韩欢, 应豪. "2019 SOGC 临床实践指南: 硫酸镁对胎儿的神经保护作用 " 解读 [J]. 国际妇产科学杂志, 2019, 46(4):5.

[8] King J，Flenady V，Cole S，et al.Cyclo-oxygenase（COX）inhibitors for treating preterm labour［J］.Cochrane Database Syst Rev，2005，6（2）：CD001992.

[9]  马燕, 陈丹青. 早产药物治疗的循证评价 [J]. 实用妇产科杂志, 2019, 35(7):3.

[10] van Vliet EOG，Nijman TAJ，Schuit E，et al.Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth（APOSTEL Ⅲ）：a multicentre，randomised controlled trial［J］.Lancet，2016，387（10033）：2117-2124.

[11] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes［Z］，2015，19 ( 1) : 234 － 243．

[12]  周玮, 漆洪波. 宫缩抑制剂防治早产的合理选择 [J]. 中国计划生育和妇产科, 2018, 10(11):4.

[13]  王艺璇, 孟昱时. 宫缩抑制药物在胚胎移植中的应用 [J]. 中国计划生育和妇产科, 2021, 13(9):6.