李蓉教授：女性生育力保存，从适应症到多学科协作的全面探索

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妇产时间

2024-07-22 20:30

背景

随着肿瘤治疗技术的不断发展，越来越多的患者获得了理想的无病生存期，甚至达到了肿瘤治愈目标。对于年轻的女性肿瘤患者而言，除了原发病治疗，如何保存生育力，满足患者的生育意愿成为医学界日益关注的话题。


在生殖医学领域，卵母细胞/胚胎细胞玻璃化冷冻、卵巢组织冷冻保存和自体移植等关键技术的不断攻克和精进使生育力保存技术获得了长足的发展，但我国肿瘤及非肿瘤患者生育力保存工作仍处于起步阶段，如何能够让更多的患者得到合适的治疗，仍需要多个学科，多方力量的共同努力[1]。


丁香园特邀北京大学第三医院副院长、生殖医学科主任李蓉教授与大家探讨女性生育力保存现状和今后展望，从而能够帮助更多有生育力保存需求的女性顺利实现生育愿望。


专家简介

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李蓉 教授

教授、主任医师、博士研究生导师

  • 北京大学第三医院副院长、生殖医学科主任、教授、博士研究生导师


  • 杰出青年科学基金获得者、亚太生殖医学会副主席、中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会主任委员和生殖感染与微生态分会副主任委员、中国医师协会生殖医学专业委员会副主任委员兼总干事、妇产科分会青委副主委、北京医学会生殖医学分会主委。

  • 国家重点研发计划课题开展女性生殖内分泌疾病对辅助生殖技术子代队列研究，主持国家自然科学基金杰出青年基金等开展子宫内膜容受性研究，致力于生殖内分泌疾病，特别是着床相关基础与临床研究，参与发表 SCI 文章 130 余篇。


  • 三次获国家科技进步二等奖，2018 年获得北京市茅以升科技奖，2019 年获得中国女医师协会五洲女子科技奖临床医学科研创新奖。



 女性生育力保存：明确适应症是关键


2021 年《生育力保存中国专家共识》提到女性生育力保存的主要适应症包括 4 大类[2]：

①恶性肿瘤患者：育龄期及育龄前期女性发病率较高的恶性肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、肾癌、骨肉瘤及白血病等；

②严重的自身免疫性疾病：例如严重的系统性红斑狼疮、克罗恩病；

③造血干细胞移植相关疾病：例如重度的 β 地中海贫血、重型再生障碍性贫血等；

④早发性卵巢功能不全倾向性疾病：例如嵌合型特纳综合征、手术后复发的双侧卵巢子宫内膜异位囊肿等。


深入探讨肿瘤与非肿瘤疾病对女性生育力的影响途径


肿瘤及非肿瘤疾病可能会以很多种方式影响女性的生育力类[1-3]，比如：

①直接影响生殖系统：某些肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌或宫颈癌可能直接影响女性的生殖器官，扰乱正常的生殖功能。

②治疗的副作用：肿瘤治疗中的放疗和化疗可能对生育力造成暂时或永久的伤害。卵巢对于放疗非常敏感，化疗可能直接伤害卵巢组织细胞；而很多化疗药物可能直接作用于生长卵泡的颗粒细胞及卵母细胞，引起颗粒细胞及卵母细胞凋亡；触发休眠的原始卵泡激活和生长，导致卵巢储备减少及大卵泡凋亡；损伤卵巢基质细胞造成间质纤维化，影响原始卵泡的储备。

③全身性疾病的影响：自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮，克罗恩病，自身免疫性甲状腺疾病等）的全身慢性炎症状态及针对卵巢的特异性抗体作用可能会导致月经不规则或闭经，卵巢衰竭或不孕。

④激素水平的变化：某些疾病（如自身免疫性甲状腺疾病）中异常改变的激素水平（如甲状腺素水平）可能诱导或加重早发性卵巢功能不全，降低患者生育力。

⑤手术的影响：某些手术会对生殖器官（如卵巢或子宫）进行切除或导致损伤，会直接影响生育能力。

⑥药物作用：某些用于治疗非肿瘤疾病（例如自身免疫性疾病）的药物具有明确的生殖毒性，也会对生育力有负面影响。


国内外女性生育力保存供需现状：高生育力保存意愿 VS 低生育力保存治疗


国际现状


恶性肿瘤高发是众所周知的：以乳腺癌为例，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）在 2021 年初发布了 2020 年全球癌症数据，乳腺癌首次取代肺癌成为全球新发癌症首位[4]：，是 40 岁以下女性最常见的恶性肿瘤，每年全球新发病例约 24.4 万[5]。但乳腺癌的 5 年生存率还是比较高的：2023 年 3 月美国癌症协会报告了不同分期乳腺癌患者的 5 年相对生存率，结果显示，乳腺癌患者整体 5 年生存率可高达 91％[6]。

远期生存率高的恶性肿瘤患者往往伴随着较高的生育力保存的需求，但真正实施生育力保存治疗的患者比例相对较低：一项多中心前瞻性队列研究［The European cohort of the Helping Ourselves Helping Others （HOHO） study］对年轻乳腺癌患者治疗方案和生育力保存决策进行调查，结果显示 54% 的女性在确诊前希望未来有孩子，这部分女性乳腺癌确诊后仍然有 71%的女性希望未来有子女[7，8]，但只有 27% 的患者接受生育力保存治疗[8]。

国内现状


如同国际现状，恶性肿瘤高发是既定事实：就在今年，国家癌症中心在 JNCC（《Journal of National Cancer Center》）上发布了最新的全国癌症报告《2022 年中国癌症发病率和死亡率》，该报告显示：40 岁以下的年轻女性，癌症新发病例数已超 200/10万[9]。我国乳腺癌患者总体的 5 年生存率不断提高，目前已超 80%[10]。

但同样也面临着高生育力保存意愿和低生育力保存治疗方面的矛盾：2020 年我国一项乳腺癌患者生育需求的回顾性横断面调查显示[7]：308 例患者中有 81 例患者有生育需求，但只有 6 例患者采取积极措施保留生育能力。


政策加持、技术赋能、共识指南更新、联盟诞生，我国女性生育力保存工作正在积极稳步开展中


目前，我国的女性生育力保存工作虽然处于起步阶段，但是在学界多方推动下，已经积极有序的开展起来了。


第一点，先说说政策[11]：回顾近几年两会，代表委员们围绕生育力保存相关议题的发声有增无减，在 3 月结束的二会中，「生育力保存」又成为大家热烈讨论的话题。同时，国家卫生健康委员会、全国妇联联名提交了「关于支持大龄女性以及女性肿瘤患者生育力保存」的提案。


第二点，医疗技术方面[1，2]：生育力保存方法中已有非常多成熟应用于临床的技术，除了已在 ART 中应用的胚胎冷冻、未成熟卵母细胞体外成熟等技术，卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻及移植技术也在中国逐步开展应用。


2002 年以来，国内的卵母细胞冷冻技术相继在北京大学第一医院、山东大学、南京医科大学、安徽医科大学、北京大学第三医院等获得成功，并逐渐在国内多家生殖中心推广[12]。目前全国已有超过 20 个生殖中心有生育力保存的项目，开展对肿瘤患者的卵母细胞、卵巢皮质和胚胎的冻存，最小的患者年龄为 11 岁[12]。此外还有一些新技术也在研究中，如人造卵巢技术、卵泡体外培养、干细胞技术等前沿技术，虽然有些技术还不成熟，但研究一直在继续，我们也期待后面能有更多、更好的技术服务于患者。


第三点，中国生育力保存联盟建立[13]：就在 2023 年，由中国科协副主席、国家妇产疾病临床医学研究中心主任、北京大学第三医院院长乔杰院士牵头，成立了中国生育力保存联盟，推动了生育力保存技术的发展和应用，提高生育力保存医疗服务质量，为生殖健康事业做出贡献。


第四点，近年来中国各大学会发布也发布了不少生育力保存相关共识及指南，大约 10 余部:


2018 年卵巢组织冻存与移植中国专家共识[14]

2018 中国湖南省年轻女性乳腺癌患者生育力保存实施方案专家共识[15]
2019 中国年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识[16]
2020 中国女性恶性肿瘤患者化疗时卵巢损伤的防治策略专家共识[17]
2020 中国女性肿瘤患者生育力保护及保存专家共识[18]
2021 中国生育力保存中国专家共识[2]
2021 中国男性生育力保存专家共识[19]
2021 中国女性生育力保存临床实践中国专家共识[1]
2023 中国育龄期女性乳腺癌病人生育力保存临床实践指南（2023 版）[20]

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另外，由中国女医师协会及生育力保存联盟牵头，全国来自生殖、乳腺癌、血液肿瘤、结直肠肿瘤、妇科肿瘤、内膜异位症、自身免疫性疾病等数十位专家参与撰写的《女性生育力保存标准化指导手册》[21]第一版也于 2024 年 3 月问世。手册从临床实践需求出发，主要针对好发于年轻女性且具有致生育力下降高危风险的疾病，提出生育力保存的标准化门诊实践路径[21]。


女性生育力保存：多学科（MDT）协作是必然趋势


随着人类对生育力保存的理解加深，逐渐形成了一个多学科交叉领域，生育力保存不再仅仅依赖生殖科，而是需要内科、外科、妇产科、放疗、化疗、内分泌、护理、遗传、心理、法律以及伦理等多领域共同协作才能全面评估治疗方案、不孕风险及生育力保存方案[2]。因此，生育力保存 MDT 应运而生，生育力保存 MDT 是非常重要且必要的。

在一个理想的生育力保存 MDT 协作中，跨学科诊疗团队会依据每位患者的具体情况，设计个体化的生育力保存计划，并与患者充分沟通。无论患者是需要卵母细胞冷冻、胚胎冷冻，还是卵巢组织冷冻，生殖团队可以与其他科室紧密合作，确保在有效治疗原发疾病的同时，为患者精确选择并执行最佳的生育力保存策略。MDT 诊疗模式减少了患者在多个科室之间转诊的时间，避免了生育机会的丧失，真正实现以患者为中心，实现不同学科间高效、无障碍的协作，最大限度地保护和保存了患者的生育能力，可以说 MDT 守护了患者的生育希望。

目前，我国多个省市的卫生健康委员会都已经积极成立了生育力保存 MDT 联合门诊，比如浙江省卫生健康委员会在 2020 年复批成立了人类生育力保护与保存中心，北大三院也组建了生育力保存 MDT 团队，我们一直在努力，希望能更加完善 MDT 的协作流程。

借这次机会，也想呼吁各位优秀的临床医生多多开展生育力保存的 MDT 协作。

1)推动学科间的合作与交流：搭建肿瘤，非肿瘤原发病科室与生殖中心的沟通渠道，加强跨学科之间在生育力保存临床治疗、患者随访、临床研究等多方面的交流合作，打通肿瘤及非肿瘤患者与辅助生殖中心之间的就诊路径。在不影响原发疾病治疗的前提下，满足有需求的患者的生育需求，提升生命质量。

2)加强生育力保存的患者教育：提升患者对于生育力保存治疗措施，治疗时机及治疗预后的认知了解可以显著推进生育力保存工作的有效实施。

3)提升治疗效果：不断提升生育力保存技术水平，促进生育力保存技术的规范化发展，加强生育力保存实施的有效监管，通过跨学科 MDT 协作提供更个体化的治疗方法，确保治疗效果，减少患者的痛苦及心理压力。

总之，开展多学科协作益处良多，既能加强不同学科之间的合作与交流，也能为患者提供更全面、更个性化的医疗服务，推动中国生育力保存发展，造福患者。

中国生育力保存联盟及北医三院目前在生育力保存方面开展的相关工作和成果


生育力保存联盟及北医三院多年来开展诸多工作，脚步从未停止，我们致力于推动和规范生育力保存和操作流程，也为我国人口出生率、提升人口整体健康水平做出一点贡献。

其实在生育力保存联盟正式成立之前，我们北医三院就已经成立了生殖联盟。

2022 年，我和严杰教授代表北医三院参加中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会人类生育力保存及生殖医学新进展国际高峰论坛[22]；

2023 年 3 月北医三院联合中国女医师协会等举办了中国内地辅助生殖技术成功应用 35 周年，并成立中国生育力保存联盟[13]；

2023 年 7 月，我院的严杰教授参加由郑州大学第三附属医院生殖医学科举办的「孕筹帷握，筑力新生·MDT 高峰论坛—血液肿瘤生育力保存专场」[23]；

2024 年两会期间，全国政协委员、我院的乔杰院士建议应着力强化我国生育力保存保障体系，积极应对人口生育严峻形势。


2023 年，中国生育力保存联盟开展了中国医生生育力保存认知多学科调研，覆盖全国 20 个省份 23 个城市 88 家医院，涉及生殖中心、肿瘤科、血液科。从调研结果来看，目前我国生育力保存还存在一些改进空间，例如医生对于生育力保存的认知较低，对生育力保存指南的了解程度低，转诊体系匮乏，需要加强跨学科交流等。

生育力保存手册：前面也提到，由中国女医师协会及生育力保存联盟牵头的《女性生育力保存标准化指导手册》[21]经过各位专家 1 年多的辛勤撰写，第一版已在今年 3 月份出版问世。希望该手册的问世能帮助大家系统化了解和熟悉生育力保存，加强跨学科交流，共同促进我国生育力保存事业的发展，造福更多因为肿瘤或非肿瘤疾病需要保存生育力的高生育意愿群体。

特别声明：本材料由默克支持，仅供医疗卫生专业人士参考。此为专家个人经验分享，未经作者授权不得使用本材料。不得用于推广目的。

审批编号：CN-FERT-00082
有效期至：2026年7月11日

内容策划 | sober
项目审核 | 李阳
题图来源 | 图虫创意 


参考文献

[1] 中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会.女性生育力保存临床实践中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志.2021.41(5):383-391

[2] 中华医学会生殖医学分会.生育力保存中国专家共识[J].生殖医学杂志.2921.30(9):1129-1134

[3] 中华医学会妇产科学分会绝经学组. 早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）. 中华妇产科杂志，2023，58(10):721-728. DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20230316-0012

[4] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[5] Daly AA, Rolph R, Cutress RI, et al. A review of modifiable risk factors in young women for the prevention of breast cancer [J]. Breast Cancer (Dove Med Press), 2021, 13: 241-257

[7] 巨洁，张罗欣，岳健,等. 年轻乳腺癌患者生育需求现况调查. 中华肿瘤杂志，2020，42(05):408-412. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-112152-20191017-00672

[8] Ruggeri M, Pagan E, Bagnardi V, et al. Fertility concerns, preservation strategies and quality of life in young women with breast cancer: Baseline results from an ongoing prospective cohort study in selected European Centers. Breast. 2019;47:85-92. doi:10.1016/j.breast.2019.07.001
[9] Han BF, Zheng RS,et al.Cancer incidence and mortality in China, 2022[J].Journal of the National Cancer Center.DOI:org/10.1016/j.jncc.2024.01.006
[10] Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018;391(10125):1023-1075. doi:10.1016/S0140-6736(17)33326-3
[11] 生育力保存再成社会热议焦点，专家建议多方合力构建支持体系.中国日报网
[12] 张园，刁飞扬，刘嘉茵. 人类“卵子库”建设述评. 中华生殖与避孕杂志，2022，42(03):219-224. DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20211130-00530

[13] 中国内地辅助生殖技术成功应用35周年—健康生殖科技发展高峰论坛在京举行.https://bynews.bjmu.edu.cn/zhxw/2023/32c5b722b09b4e518ab1de71b1e6392b.htm

[14] 国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会及共识专家.2018年卵巢组织冻存与移植中国专家共识[J].中国临床医生杂志.2018.46(4):496-500

[15] 湖南乳腺癌患者生育力保存专家协作组.中国湖南省年轻女性乳腺癌患者生育力保存实施方案专家共识[J].中国普通外科杂志.2018.27(11):1361-1369

[16] 中国年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识专家委员会. 年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识.中华肿瘤杂志，2019，41(7):486-495.

[17] 王世宣.中国女性恶性肿瘤患者化疗时卵巢损伤的防治策略专家共识.实用妇产科杂志.2020.36(9):667-670

[18] 梁晓燕.方丛,2020中国女性肿瘤患者生育力保护及保存专家共识[J].中国肿瘤临床.2020.47(5):217-221

[19] 中国男性生育力保存专家共识专家编写组.中国男性生育力保存专家共识[J].中华生殖与避孕杂志.2021.41(3):191-198

[20] 中华医学会外科学分会乳腺外科学组.中国育龄期女性乳腺癌病人生育力保存临床实践指南（2023版）.中国实用外科杂志.2023.43(2):136-138

[21] 乔杰，李蓉.《女性生育力保存标准化指导手册》.北京大学医学出版社.2024.3

[22] 人类生育力保存及生殖医学新进展国际高峰论坛-

[23] 多学科大咖聚首，共探生育力保存