流行病学研究表明，女性一生中的重度抑郁障碍（MDD）患病率是男性的两倍，而处于更年期的女性罹患 MDD 的风险更高，这可能是因为更年期女性的性腺激素（雌激素和孕激素）显著下降。外源性补充性腺激素可改善更年期模型小鼠的抑郁症状。褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）是一种调节睡眠和昼夜节律的激素，由松果体和胃肠道合成。褪黑激素治疗可改善更年期妇女的睡眠质量，促进机体的新陈代谢。此外，围绝经期妇女服用褪黑素后可改善情绪，缓解晨间抑郁。但是，褪黑激素在更年期抑郁症中的作用仍不明确。2024年7月8日，华中科技大学陈建国/王芳教授团队在Advanced Science 发表题为“Melatonin Ameliorates Depressive-Like Behaviors in Ovariectomized Mice by Improving Tryptophan Metabolism via Inhibition of Gut Microbe Alistipes Inops”的研究论文，发现切除卵巢（OVX）抑郁模型小鼠肠道微生物群紊乱Alistipes Inops菌显著增加。褪黑素通过抑制肠道Alistipes Inops菌增强色氨酸代谢，从而改善OVX模型小鼠的抑郁行为。 为了确定褪黑素对绝经期抑郁的作用，使用C57BL/6J雌性小鼠进行OVX手术，并在术后28天进行急性束缚应激，褪黑素治疗组在饮用水中持续添加0.2 mg/ml的褪黑素。行为学检测发现，与假手术组相比，OVX模型小鼠糖水偏好明显降低，悬尾实验和强迫游泳实验的不动时间显著延长，出现明显的抑郁样行为。此外OVX模型小鼠血清的雌二醇水平明显降低，并降低结肠中褪黑素的水平。褪黑激素治疗则能改善OVX诱导的上述症状。图1、补充褪黑激素可改善小卵巢切除模型小鼠的抑郁样行为
褪黑素选择性地抑制OVX抑郁模型小鼠
Alistipes Inops菌的增殖
为了确定褪黑素的抗抑郁作用是否依赖于肠道菌群，在雌性小鼠的饮用水添加抗生素（ABX），然后进行OVX手术并给与褪黑素治疗。与未用抗生素治疗的小鼠相比，ABX处理降低肠道菌群的丰度和增殖周期，取消褪黑素的抗抑郁作用，说明褪黑素发挥抗抑郁作用依赖于肠道菌群。对假手术组小鼠、OVX手术组小鼠和OVX手术+褪黑素治疗组小鼠的粪便样本进行16S rDNA测序，发现各组间细菌多样性和丰富度无显著差异，但是褪黑素能逆转OVX引起的肠道菌群组成的改变。细菌群落分析发现，OVX模型小鼠中，Akkermansia muciniphila、Ileibacterium valens和Alistipes Inops是丰度最高的细菌，褪黑素治疗则降低Alistipes Inops的丰度。图2、褪黑素选择性地抑制OVX抑郁模型小鼠Alistipes Inops菌的增殖
褪黑素抑制Alistipes Inops菌增强肠道的色氨酸代谢
Alistipes Inops菌能降解色氨酸并在体外产生吲哚。酶联免疫吸附实验发现， OVX不仅降低粪便和结肠中的色氨酸水平，也降低血清和伏隔核脑区的色氨酸水平。而补充褪黑素则增加肠道、血清和伏隔核脑区色氨酸水平。为了确定Alistipes Inops菌小鼠抑郁样行为的关系，对雌性小鼠进行Alistipes Inops菌的灌胃处理，发现增加雌性小鼠的抑郁样行为，而使用褪黑素或者色氨酸治疗，均能改善Alistipes Inops菌定植导致的小鼠抑郁样行为。图3、褪黑素抑制Alistipes Inops菌增强肠道的色氨酸代谢
本文发现绝经期Alisipes Inops菌丰度增加，抑制肠道色氨酸代谢，进而诱导抑郁样行为。补充褪黑素能抑制Alistipes Inops菌的丰度，恢复肠道色氨酸代谢，改善抑郁样行为。