荣登《细胞》，华科大同济医院团队提出卵巢癌免疫治疗新靶点

学术经纬

2024-07-10 08:03发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.华中科技大学同济医学院团队与得克萨斯大学MD安德森癌症中心等合作，在《细胞》期刊发表论文，证明新辅助PARP抑制剂尼拉帕利治疗高级别浆液性卵巢癌的有效性。

2.研究发现，效应调节性T细胞(eTreg)是治疗同源重组缺陷(HRD)型肿瘤的关键反应者。

3.通过对治疗前后获得的临床样本进行详细比较，研究团队解析了HGSOC肿瘤微环境的免疫特征。

4.实验结果显示，靶向清除eTreg细胞可以进一步增强尼拉帕利对HRD肿瘤的抑制效果。

5.该研究为精准治疗HGSOC和其他HRD相关肿瘤提供了新的方案。

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▎药明康德内容团队编辑

卵巢癌是全球妇科恶性肿瘤第二大原因，是女性癌症相关死亡的第五大原因。据统计，仅在2020年全球就有20余万女性死于卵巢癌。由于卵巢癌确诊时大多已发展至疾病晚期，接受手术和铂类化疗后仍有较高的复发率高，预后不佳，这种疾病也常被称为“沉默杀手”“妇癌之王”。

近年来一系列突破性技术的出现推动卵巢癌的治疗步入精准医疗时代。新型抗肿瘤靶向药聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世，让卵巢癌治疗迎来重大变革。

近期，华中科技大学同济医学院马丁院士、高庆蕾教授、方勇教授与得克萨斯大学MD安德森癌症中心的梁晗教授合作，在顶尖学术期刊《细胞》发表论文，基于前瞻性临床试验的分析结果，证明了新辅助PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）口服单药治疗高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的有效性，并且揭示效应调节性T细胞（eTreg）是治疗此类同源重组缺陷（HRD）型肿瘤的关键反应者，为精准治疗HGSOC和其他HRD肿瘤提供了新的方案。

临床上，HGSOC占卵巢癌的70%，由于难以通过手术切净，目前的标准治疗策略是以铂类药物为主的新辅助化疗。然而患者后期容易耐药，预后效果亟待改善。鉴于HRD在HGSOC中的普遍性，而具有这种缺陷的肿瘤细胞对PARP抑制敏感，为克服新辅助化疗的耐药问题，高庆蕾教授团队提出了PARP抑制剂尼拉帕利新辅助治疗HRD晚期高浆卵巢癌的策略。

在这项2期临床试验中，研究团队招募了100多名新诊断为高浆卵巢癌的初治患者，其中HRD阳性的肿瘤患者接受PARP抑制剂尼拉帕利或化疗。论文指出，依据不同检测方法，采用尼拉帕利的新辅助疗法可实现令人印象深刻的62.5%和73.6%的缓解率。

▲临床试验流程示意图，患者反应显示新辅助PARP抑制剂可有效控制HRD阳性的HGSOC进展（图片来源：参考资料[1]）

“通过全面分析新辅助试验队列，我们的研究获得了一个独特的‘机会窗口’，首次研究了HRD和抑制PARP对未经治疗的高浆卵巢癌的肿瘤微环境的交互作用。”论文指出。

利用单细胞转录组测序、单细胞T细胞受体测序等技术，研究团队对治疗前后获得的临床样本进行了详细比较，解析HGSOC肿瘤微环境的免疫特征，并描述了HRD阳性肿瘤与同源重组完整型（HRP）肿瘤在治疗前后的肿瘤微环境差别。

▲研究示意图：eTregs是HRD肿瘤和新辅助治疗的关键反应者（图片来源：参考资料[1]）

研究作者发现，富含 HRD 的 eTregs 的显著减少代表了新辅助治疗最有力的变化。eTreg细胞以免疫抑制功能闻名，HRD阳性肿瘤中的浸润性eTreg细胞被新辅助治疗优先抑制，是肿瘤整体负荷下降的关键。

那么，靶向清除eTreg，是否可以进一步增强尼拉帕利对HRD肿瘤的抑制效果？这项研究中，科研团队还进一步通过构建多种HRD小鼠模型进行了验证。实验结果表明，利用靶向eTreg的单抗联合PARP抑制剂尼拉帕利，抑瘤效果更加显著，优于尼拉帕利单药治疗。“这一结果突显了在HGSOC和其他HRD相关肿瘤中以eTreg为重点的治疗潜力。”论文总结说。

参考资料：

[1] Luo et al., Neoadjuvant PARPi or chemotherapy in ovarian cancer informs targeting effector Treg cells for homologous-recombination-deficient tumors, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.013