杀完同伴再自杀！《自然》子刊：操控癌细胞“命运”，新策略将肿瘤一网打尽
学术经纬
2024-07-10 08:03
发布于江苏
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目前，癌症仍然是医学研究中的头号难题之一，癌细胞的快速增殖特性让它们掠夺了身体的大部分能量，但生长出的肿瘤不仅无用还会挤占器官、组织位置，破坏它们的正常功能。
在治疗策略中，常规化疗会针对快速增殖细胞起效，可以抑制癌细胞生长，但也会误杀许多增殖较快的健康细胞。
靶向疗法针对的则是癌细胞某种异常高水平表达的蛋白，攻击方向更加精准，但这类疗法也并非一劳永逸，
如同细菌会产生抗生素耐药性一样，
癌细胞也能够演化出对一线疗法的耐药性
，随后医生会选择寻找其他潜在有效的药物继续治疗。
图片来源：
123RF
来自宾夕法尼亚州立大学的Justin Pritchard教授将这种现象描述为
“逆向工程”（reverse engineering）
：即当一种疗法失效后，再根据癌细胞的特征考虑下一种合适的疗法，这种方式往往要比癌细胞要慢一步。
在近期的《自然-生物技术》杂志上，Pritchard教授提出了一种
走在癌细胞演化之前
的新型治疗策略。他们提出，可以首先利用特殊的基因工程策略操控癌细胞对药物的敏感度，让癌细胞的演化处于人类可预测框架内，随后再引导“自杀式”的清除策略发生，将癌细胞一举歼灭。这也被他们称作
“顺向工程”
（forward engineering）
。
为了实现这项工程，作者构建了一个特殊的基因回路，包含两个部分并可以依次激活。第一部分决定了癌细胞对抗癌药物的抗性，以研究开展的例子来说，作者选取的是一种
EGFR
突变的非小细胞肺癌模型，他们向部分癌细胞引入了设计好的基因回路，在第一部分开启状态下，
这些工程化癌细胞可以抵抗
EGFR
突变靶向药物的攻击
。
其余野生型癌细胞在药物作用下大部分都被清除了，最后只有极少部分演化出药物抗性的癌细胞存活了下来，它们原本可以重新发展壮大，但这一次
由于工程化癌细胞占据了主要地位，野生型癌细胞的生存受到极大限制，因此也无法继续演化新的耐药性
。
▲不同的癌症治疗思路
（图片来源：
参考资料[1]）
此时，轮到基因回路的第二部分发挥作用了，该部分包含了一些“自杀基因”（suicide gene）。在化学分子诱导启动后，工程化癌细胞“自杀基因”会开始表达一些酶，催化一些前药成分转变成毒性蛋白，这些毒性蛋白分泌到周围环境后，不仅会使自身死亡，还能够将残余的野生型癌细胞一并清除，这一策略在体外细胞模型和小鼠模型中都能发挥良好效果。作者在测试中发现，基因回路需要严格按照顺序启动才能起效，
直接激活第二部分并不能完全清除掉癌细胞
，这也强调了操控癌细胞演化途径的重要性。
根据论文，这个基因回路可以进行任意搭配，第一部分可以替换成不同的癌细胞耐药基因对象，第二部分的“自杀基因”可以替换成不同前药和激活分子的组合，也可以改为启动后诱导免疫细胞活性。作者指出，这种策略可以让我们不需要等待耐药性发生后再被动做出应对，而是设定好癌细胞演化路线，并在最后将它们一网打尽，防止癌细胞卷土重来。
参考资料：
[1] Leighow, S.M., Reynolds, J.A., Sokirniy, I. et al. Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02271-7
[2] Re-engineering cancerous tumors to self-destruct and kill drug-resistant cells. Retrieved July 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1050010
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