《自然》：贡红日/饶子和/刘凤江/高岩揭示抗结核药物贝达喹啉及其衍生物作用机理

头像

学术经纬

2024-07-09 08:02发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

AI划重点 · 全文约1638字，阅读需5分钟

1.南开大学生命科学学院等研究团队在《自然》发表研究论文，阐释了抗结核药物贝达喹啉及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理。

2.研究团队解析了BDQ和TBAJ-587与结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构，发现它们主要通过喹啉基团和二甲氨基基团与酶发生相互作用。

3.此外，研究还发现BDQ和TBAJ-587均对人源ATP合成酶存在交叉反应，但后者降低了与hERG蛋白相互作用引发心脏发生心律失常的风险。

4.该研究对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

▎药明康德内容团队编辑  


结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病，主要侵袭肺部，严重时可导致死亡，是全球关注的重大公共卫生问题之一。贝达喹啉（Bedaquiline，BDQ）是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂，可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长，被世界卫生组织列为耐利福平结核病和耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。

然而，研究发现BDQ由于与钾离子通道蛋白hERG相互作用导致患者心脏发生心律失常的风险增加，而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此，揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和BDQ的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制，对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。

2024年7月3日，南开大学生命科学学院贡红日教授、饶子和院士联合广州国家实验室刘凤江副研究员、上海科技大学免疫化学研究所高岩副研究员在《自然》（Nature）发表题为“Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587”的研究论文，阐释了BDQ及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理，同时揭示了它们与人源ATP合成酶间的交叉反应机制，对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。

图片
研究团队首先利用“基因敲入-基因敲除-基因过表达”策略结合亲和层析及凝胶过滤层析蛋白纯化方法最终借助耻垢分枝杆菌获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品。随后研究团队摸索优化冷冻样品制备条件，借助单颗粒冷冻电镜技术成功解析了BDQ结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构（如图1所示）。研究发现，BDQ主要通过喹啉基团（A基团）和二甲氨基基团（D基团）与结核分枝杆菌ATP合成酶强烈地相互作用并结合到跨膜区域的多个位点，阻止了ATP合成酶跨膜区域c环的旋转，从而阻断了质子的运输，最终阻止了ATP的合成，达到“饿死”结核分枝杆菌的目的。

图片
▲图1：结核分枝杆菌ATP合成酶结合BDQ的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）

BDQ衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候选药物均已进入临床实验。研究团队解析了TBAJ-587结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶高分辨率冷冻电镜结构（如图2所示）。结构显示，TBAJ-587与结核分枝杆菌ATP合成酶的结合模式和BDQ的结合模式相同。而且，TBAJ-587与BDQ都是主要通过A基团和D基团与结核分枝杆菌ATP合成酶发生相互作用。

图片
▲图2：结核分枝杆菌ATP合成酶结合TBAJ-587的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）

最后，研究人员分析发现BDQ和TBAJ-587均对人源ATP合成酶存在交叉反应。随后研究人员成功地解析了人源ATP合成酶结合BDQ的冷冻电镜结构（如图3所示）。分析发现，基于BDQ中B基团和C基团再设计产生的TBAJ-587只是降低了与hERG蛋白相互作用引发心脏发生心律失常的风险，A基团再设计优化才有可能降低与人源ATP合成酶的相互作用，进而规避临床治疗中带来的潜在健康风险。

图片
▲图3：人源ATP合成酶结合BDQ的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，《自然》期刊同时邀请了生物能学戈登会议原主席 Gregory Cook 教授及其同事在News & Views专栏为本研究撰写题为“Enzyme blueprints will aid tuberculosis drug design”的亮点评述。

南开大学博士研究生张玉莹、赖越峥为本文的共同第一作者。南开大学生命科学学院贡红日教授、饶子和院士，广州实验室刘凤江副研究员，上海科技大学免疫化学研究所高岩副研究员为共同通讯作者。以上工作得到了国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、中国科学技术协会青年人才托举工程、上海市科技创新启明星项目等项目的资助。

参考资料：
[1] Zhang, Y., Lai, Y., Zhou, S. et al. Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07605-8