下丘脑不同核团的神经元通过感知内在状态和外界环境变化，做出最适应的行为反应，参与调控进食、睡眠、攻击和照顾幼崽等行为。瞬时受体电位TRP离子通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白，负责热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉等感官反应。瞬时受体电位通道5（TRPC5）在下丘脑前阿片黑皮素（Pomc）神经元上表达，该通道的激活将引起细胞膜去极化和胞质内钙浓度上升。敲除Pomc神经元Trpc5的靶向引起小鼠食物摄入增加和能量消耗减少，导致肥胖。
2024年7月2日剑桥NIHR生物医学研究中心I. Sadaf Farooqi和美国贝勒医学院徐勇团队在Cell上发表文章揭示了下丘脑TRPC5基因突变后引起肥胖、焦虑、抑郁表型。TRPC5基因K34del突变小鼠存在
肥胖、抑郁、焦虑等行为表型
研究人员通过基因组学筛选发现两名男性儿童X染色体TRPC5基因片段出现部分缺失后出现引起肥胖，自闭症，焦虑，注意力障碍和睡眠障碍等症状。进一步实验发现了TRPC5基因存在7个罕见片段突变，分别为K34del、S884F、T134M、Y672H、L738I、A893T、G870E，这7个突变片段均能引起TRPC5依赖的内向电流障碍。离体细胞实验发现仅K34del和S884F 突变后可引起TRPC5蛋白水平显著降低，其中K34del突变更强。利用人源性TRPC5基因K34del突变片段构建Trpc5-K34del工具小鼠，（与野生型小鼠相比）高脂饮食后该品系小鼠摄食增加、能量消耗减少、体重显著增加。行为学实验发现Trpc5-K34del雄性杂合子小鼠表现出焦虑行为，在禁食期觉醒时间显著增多，在三箱社交行为学中存在社交障碍，在resident-intruder行为测试中攻击行为增多。Trpc5-K34del雌性小鼠在经历高脂饮食后摄食增加、能量消耗减少、体重显著增加，也表现出焦虑样行为。在产后第一天Trpc5-K34del雌性母鼠出现抛弃幼崽的行为，筑巢时间减少、在巢穴停留时间也减少，取回幼崽次数显著减少，表现为照顾幼崽行为减少。在产后第22天在强迫游泳中的时间显著增加，在糖水偏好实验中表现出糖水偏好障碍，这些结果表明Trpc5-K34del雌性小鼠在产后出现抑郁样行为。Trpc5激动剂可改善Trpc5-K34del雌、雄性小鼠的焦虑样行为。下丘脑弓状核Pomc阳性神经元来源的
Trpc5调控肥胖表型
免疫荧光实验发现下丘脑弓状核（ARH）95% Pomc阳性神经元表达Trpc5。Trpc5激动剂可激活ARH 脑区Pomc阳性神经元，减弱野生型小鼠摄食行为。慢性抑制ARH 脑区Pomc阳性神经元可阻断Trpc5激动剂的抑制摄食行为。雌性野生性小鼠在连续接受Trpc5激动剂处理后也出现显著的摄食减弱，但在Trpc5-K34del雌性小鼠中这种摄食减少的现象得到抑制。图2、Trpc5-K34del雌性小鼠在产后出现抑郁样行为
下丘脑室旁核OXT阳性神经元来源的Trpc5
调控肥胖、焦虑和抑郁表型
催产素（OXT）的神经元主要位于下丘脑室旁核（PVN）与视上核（SON），免疫荧光实验发现PVN脑区约34% OXT 阳性神经元表达Trpc5，但SON脑区不存在这种共定位。特异性敲除OXT 阳性神经元Trpc5（简称Trpc5f/Y/OXT-Cre 小鼠）后显著促进小鼠摄食行为，引起肥胖。行为学实验发现Trpc5f/Y/OXT-Cre 小鼠表现出焦虑样行为和社交障碍。Trpc5f/Y/OXT-Cre 雌性母鼠产后照顾幼崽的行为显著减少，并表现出抑郁样行为。通过病毒工具特异性过表达Trpc5-K34del小鼠OXT 阳性神经元Trpc5可改善Trpc5-K34del小鼠的肥胖表型，缓解焦虑、社交障碍和抑郁行为。
图3、下丘脑室旁核OXT阳性神经元来源的Trpc5调控肥胖、焦虑和抑郁表型
本文通过基因检测技术发现人类TRPC5基因突变与肥胖、焦虑、抑郁等相关，通过构建突变基因工具小鼠揭示了TRPC5作用于下丘脑不同神经元亚群发挥调控摄食、焦虑、社交等先天性行为。
【参考文献】
Li et al., Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression, Cell (2024),
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.001
文章中图片均来自于原文