划重点
01前列腺癌常用治疗方法雄激素剥夺疗法（ADT）可能导致血脑屏障受损，加剧阿尔茨海默病相关痴呆。
02美国阿拉巴马大学伯明翰分校和奥古斯塔大学乔治亚医学院的研究发现，ADT治疗通过破坏血脑屏障促进外周免疫细胞的大脑浸润。
03然而，ADT治疗不会影响淀粉样蛋白（Aβ）沉积，从而导致认知功能障碍。
04使用药物减少外周免疫细胞的大脑浸润可以改善ADT治疗下的认知功能。
05研究结果提示，抑制免疫细胞向大脑浸润可能成为一种具有潜力的治疗策略，降低接受ADT治疗的前列腺癌小鼠发生认知障碍的风险。
以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考
*仅供医学专业人士阅读参考
据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）发表的最新数据显示，前列腺癌已成为全球男性第二大新发癌症，仅次于肺癌[1]。
雄激素剥夺疗法（ADT）是前列腺癌的常用治疗方法，通过降低雄激素水平来抑制癌细胞的生长，从而有效地改善了患者的生存期和生活质量。由于其在多种临床情境中明显的生存益处，全球有一半的前列腺癌患者在确诊后接受ADT治疗。
然而ADT治疗并非没有风险。研究显示，长期接受ADT的患者会增加患骨质疏松、肥胖和糖尿病的风险。更令人关注的是，从超过30万名前列腺癌患者进行10年的随访研究中发现，接受ADT治疗的患者患阿尔茨海默病（AD）等痴呆症的风险是普通人群的1.5至2.5倍，这为老年前列腺癌患者的治疗选择带来了困扰。
美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Lizhong Wang和美国奥古斯塔大学乔治亚医学院 的Qin Wang等人的最新研究，首次揭示ADT治疗影响前列腺癌患者痴呆症风险的机制。论文于近日发表在《科学·进展》期刊上[2]。
他们发现，ADT治疗能够通过破坏血脑屏障（BBB）促进外周免疫细胞的大脑浸润，加剧神经炎症和神经胶质增生，而不会影响淀粉样蛋白（Aβ）沉积，从而导致认知功能障碍。使用药物减少外周免疫细胞的大脑浸润，可以改善ADT治疗下的认知功能。
论文首页截图
在这项研究中，研究者们采用了一种Aβ病理小鼠模型。他们在小鼠8周大时植入前列腺癌细胞，此时小鼠的前列腺发育已经完成，且尚未出现Aβ沉积。两周后肿瘤形成实体后，进行去势手术以及ADT药物治疗（醋酸阿比特龙[ABA]和Degarelix），与前列腺癌患者的临床治疗方案一致。
通过测量肿瘤大小和评估外周免疫反应，研究者们发现，相比于安慰剂+假手术治疗，ADT治疗能够有效抑制肿瘤生长。并且观察到ADT治疗能够引起小鼠的抗肿瘤免疫增强，外周血中的自然杀伤细胞（NK）、树突状细胞、CD8+T细胞等数量增加，CD4+T细胞、巨噬细胞等数量减少，TNF-α、IL-6等炎症因子不同程度地降低。
尽管ADT治疗确实为前列腺癌小鼠阻止了肿瘤进展，但作为代价，多种行为认知测试的结果显示，ADT治疗同时也加速了与AD相关的认知缺陷的出现，增加小鼠的焦虑样行为。
抑制肿瘤的代价是认知功能下降
于是研究者们深入小鼠大脑进行探索。
Aβ沉积是阿尔茨海默症的主要病理特征之一。研究者们发现，所有小鼠的海马和皮层中均观察到明显的Aβ沉积，不过不同治疗组之间Aβ负荷水平没有显著差异，表明肿瘤的存在和ADT治疗并非通过Aβ沉积病理来诱导小鼠认知损伤。
那会是以哪种方式呢？
进一步研究得出机制，前列腺癌肿瘤本身就可以破坏血脑屏障（BBB），导致其通透性增加，使大脑中的促炎细胞因子增加、抗炎细胞因子减少，神经胶质增生，这些变化在海马体中尤为明显。
当采取ADT治疗时，这些现象反增不减，导致外周免疫细胞向大脑的浸润加剧、大脑炎症反应加剧，小鼠脑中星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性增强，炎症因子IL-6、IFN-γ水平提高，从而以绕开Aβ沉淀的方式诱导小鼠认知缺陷。
是否接受ADT，Aβ沉积水平差异不大，但神经胶质增生、炎症反应增加
既然不是Aβ沉淀的问题，现在就要想办法修复ADT治疗对血脑屏障的破坏。Natalizumab是一种靶向整合素的抗体，获得FDA批准用于治疗多发性硬化症，已被证明能够减少外周免疫细胞向中枢神经系统的浸润。
通过染色观察到，接受ADT治疗的前列腺癌小鼠在接受Natalizumab治疗后，血脑屏障完整性得到显著改善，并且海马体、皮质中的外周免疫细胞浸润减少，相应地胶质细胞分泌的促炎因子减少。不过，Natalizumab治疗没有对抗炎因子水平造成影响，也不会对Aβ沉积有任何改善。
从行为测试结果来看，Natalizumab治疗能够挽救ADT治疗给前列腺小鼠造成的认知缺陷。与对照组相比，Natalizumab治疗组的小鼠表现出联想学习能力增强。
Natalizumab治疗可以改善ADT治疗导致的神经炎症
这项研究结果再次提示，ADT治疗虽能有效控制前列腺癌，但同时也增加了痴呆症的风险，可能对患者，尤其是老年患者的整体健康和生活质量依旧负面影响。
不过研究者们通过揭示其中的机制，表明抑制免疫细胞向大脑浸润是一种具有潜力的治疗策略，或可降低接受ADT治疗的前列腺癌小鼠发生认知障碍的风险。用于治疗多发性硬化症的Natalizumab，也可能迎来它的新舞台。
参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024. doi:10.3322/caac.21834
[2]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8709
本文作者丨张艾迪