陈康教授：甲状腺眼病的进展和未来

甲状腺眼病（TED）是25%-50%的Graves病患者表现。Graves病尽管视力丧失的风险较低（2%-8%），但它会带来显著的经济和社会心理负担。人群研究显示，与没有TED的Graves患者相比，TED患者的自杀风险增加。尽管TED的炎症期可能是自限性的，但毁容和复视在中度/重度疾病中经常持续存在，对生活质量（quality of life， QoL）产生不利影响，除非通过康复手术解决。

流行病学

TED也见于临床甲状腺功能正常患者和具有慢性自身免疫性甲状腺功能减退症背景的患者，例如桥本氏甲状腺炎。估计发病率为5/100000/年，人群患病率约为155/100,000，因此TED与普通眼科医生和内分泌科医生都具有相关性。

本文旨在概述目前对TED病理生理学的理解；描述当前治疗、更新的生物疗法和未来治疗研究的证据基础。

病理生理

TED的特征性眼眶炎症和组织扩张在免疫组织化学研究中有其病理生理学基础。这些结果显示TSH受体（TSH-Receptors， TSHR）在TED患者的眼眶成纤维细胞上过表达。通过过量的激素或促甲状腺抗体（TSAB）激活这些细胞，导致眼眶前脂肪细胞（眼眶成纤维细胞的一个亚群）分化为脂肪细胞，从而增加眼眶脂肪组织。 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其受体在Graves患者的T细胞和B细胞中过表达，是另一个关键参与者。Graves IgG 免疫球蛋白，靶向IGF-1受体，导致眼眶成纤维细胞增殖、细胞因子分泌和透明质酸合成的激活，使炎症和组织扩张永久化。IGFR-1和TSHR这两个受体共定位于眼眶成纤维细胞上，被认为与一定程度的交叉通讯具有协同关系。 通过TSAB激活TSHR也可能激活IGF1-R细胞内级联反应。此外，TED患者的眼眶成纤维细胞可能通过表达共刺激蛋白CD40直接激活适应性免疫反应。CD40配体（CD40L）位于CD4+T细胞上，可形成CD40-CD40L桥，激活眼眶成纤维细胞以释放细胞因子和免疫介质，从而促进纤维化，尤其是在疾病周期的晚期。活化的T细胞和眼眶成纤维细胞分泌IL-6，IL-6促进B细胞成熟，随后浆细胞分泌TSAB，导致细胞进一步募集、细胞因子分泌和组织扩增（图1）。

图1：甲状腺眼病发病机制的图示

临床表现

TED的病理生理过程导致眼眶炎症，导致一系列体征和症状，包括砂砾感、流泪、疼痛和复视。患者可能出现眼部充血、眼周肿胀、眼球突出和斜视。

虽然威胁视力的疾病并不常见，但较轻的疾病仍可能影响生活质量。TED的几种临床表现可以通过前面描述的病因来解释。据推测，眼球突出是由继发于眼眶肌、眼眶脂肪或两者兼而有之的眶内容积扩张所致。2%-8%的患者可能因暴露性角膜病变或压迫性视神经病变导致视力丧失。 上眼睑升降机的炎症和纤维化是眼睑回缩的典型症状。砂砾感、充血、眶周水肿、水肿、限制性斜视和眼压升高是其他常见体征和症状。临床表现可以通过临床活动评分进行客观评估和评分，其中有很多。

临床评估评分

临床活动评分 （CAS） 在欧洲由来已久，用于评估疾病活动度。它由Mouritis等设计，是一个7分（10分随访）的二元评分系统，考虑了表明眼眶前部炎症的症状和软组织体征。就诊时，CAS ≥ 3（随访就诊时为≥4/10）提示活动性 TED。

欧洲格雷夫斯眼眶病组（European Group on Graves'Orbitopathy， EUGOGO）将TED的严重程度分为3类：轻度、中度至重度和视力威胁。

衡量疾病严重程度的替代分类系统包括修改后的 NOSPECS 分类。由于其标准涉及一定程度的主观性以及无法衡量活动，因此它未得到充分利用。

VISA评分衡量活动和严重程度，已在北美广泛使用，并被国际TED协会（ITEDS）用于其研究。然而，一些临床医生发现，在非学术环境中，它明显复杂。

关于TED诱导的EOM运动障碍的评估尚无普遍共识。戈尔曼/ Gorman评分系统提供了一种简单且可量化的主观复视分级方法。

GO-QOL（Graves Orbitopathy QoL）是最广泛采用的经过验证的 TED QoL 结果测量。这包括一份问卷，分为两个分量表，第一个分量表评估对视觉功能的影响。第二部分分析了TED外表变化的社会心理影响。研究表明，评分系统具有良好的结构和跨文化信度、效度和检测变化的能力。 该问卷是TED试验中一系列结局指标的一部分，共识指南建议在临床环境中定期使用这些指标来评估和监测患者。

早期识别和诊断

迅速实现甲状腺功能正常是TED治疗的基础，推荐采用多学科方法。2009年，全球知名专家齐聚阿姆斯特丹，制定了一系列与优化TED诊治和预防相关的目标和五年指标：《阿姆斯特丹宣言》。与英国实施工作组TEAMeD一起，开始了一系列举措的工作，以实现这些目标。

当前管理

其中一项倡议是一份指南，详细说明了TED管理中的系统、逐步和结构化方法，由EUGOGO概述，并在英国和欧洲被广泛采用】。该指南根据疾病活动度和严重程度构建TED的管理。疾病的严重程度是根据EUGOGO自己的分类来衡量的，分为轻度、中度至重度和危及视力的疾病。它利用眼睑回缩、眼球突出、软组织受累、复视以及是否存在甲状腺功能障碍视神经病变和/或角膜破裂的检测结果。对于出现活动性疾病（中重度或视力威胁）的患者，应使用大剂量全身性糖皮质激素作为一线治疗，并联合麦考酚酯钠治疗。这在 2021 年 EUGOGO 指南中进行了概述，强调两种疗法应同时开始以获得最大效果。如果威胁视力的疾病持续存在，无反应者可能需要紧急眼眶减压手术，中重度疾病患者可能需要二线免疫抑制剂。必须强调的是，由于起效延迟，二线免疫抑制剂在病程早期开始使用最有效。

对于生活质量严重受损的中度/重度非活动性疾病组，康复手术（眼眶减压、眼睑手术以解决眼球突出和眼睑回缩以及斜视手术治疗顽固性复视）仍然是缓解残余功能障碍和毁容的主要方法。

在对现有证据的评估中，将重点放在治疗效果上：减少炎症表现（减少CAS），逆转眼球突出，改善眼球运动以及患者报告结果（GOQOL）。其中许多特征构成了客观的EUGOGO综合指数，该指数是临床医生报告的结局指标，用作确定患者对中重度活动性TED治疗反应的客观标准。

糖皮质激素

糖皮质激素 （GC） 是TED 患者一线免疫抑制不可或缺的一部分。它们在疾病过程的早期影响最大，即Rundle曲线的活跃阶段。GC的药理学基础影响糖胺聚糖的合成和促炎介质（如单核细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞）的募集。GC还促进抗炎和抑制促炎细胞因子。一项小型随机试验（RCT）比较了静脉注射甲泼尼龙（intravenous Methylprednisolone， IVMP）与安慰剂，结果显示，在评估炎症变化和眼球动力时，83%的TED患者对IVMP有反应，而安慰剂组为11%。在试验前出现眼球运动功能障碍的患者中，IVMP组有50%的患者有反应（任何方向改善≥8°），而安慰剂组为11%（P=0.095）。在IVMP组中，所有患者的CAS均降低（≥2），而安慰剂组为33.3%（P=0.01）。与安慰剂组相比，IVMP患者减少40%（≥2毫米）的眼球突出改善不太令人信服（P=0.68）。两组均未发现严重不良事件（AE）。

几项随机对照试验和一项meta分析显示，IVMP比每日口服泼尼松龙（累积剂量为4g）更有效，一些研究报道缓解率差异为26%。此外，一项荟萃分析发现，与 IVMP 组相比，接受口服 GC 治疗的患者类固醇诱导的 AE 发生率更高；主要是体重增加、库欣样特征和高血压。评估四项试验的同一项荟萃分析发现，与口服皮质类固醇相比，IVMP在降低CAS方面具有统计学意义（ss）。然而，在评估VA、复视和眼球突出时，没有发现差异。

IVMP的理想剂量存在异质性，方案在包括疾病严重程度在内的几个因素上有所不同。显而易见的是，治疗所需的类固醇剂量很高，当临床表现至少为中等和/或患者的生活质量显著受损时，治疗风险是合理的。在中重度疾病中，目前的 EUGOGO 方案包括六次输注 500 mg IVMP，然后再输注 6 周 250 mg；每个周期的累积剂量为4.5g，耐受性良好。对于危及视力的疾病，提倡较高剂量，每个周期累计剂量为7.5g，此短期剂量优于低剂量。每个周期累积剂量为 >8 g 的甲泼尼龙已确定存在安全问题。在一项研究中，在发生的 7 例死亡病例中，除 1 例外，所有病例的 IVGC 累积剂量为 >8 克，因此不建议通常累积剂量>8 克。应监测IVGC患者的AE，包括心律失常、电解质和肝脏异常、高血糖、高血压、感染，并提供充分的胃和骨保护。

二线非甾体免疫抑制治疗（NSIT）

NSIT的治疗策略可以通过疾病控制或类固醇保留的视角来看待。因此，通过避免无数类固醇相关的 AE，达到与糖皮质激素等效的免疫抑制仍可能被认为是有益的。然而，为了有效，大多数免疫抑制需要在疾病早期开始，以便有时间达到治疗水平。患者可能被错误地认为对特定药物有抵抗，而实际上治疗是在疾病周期的晚期开始的。在评估和实施NSIT时应考虑这些原则。

在大多数情况下，NSIT属于糖皮质激素治疗失败或中重度活动性疾病TED复发的范畴。已发表的研究表明，免疫抑制治疗仅对50%-80%的病例有效，并且可能无法完全缓解活性。下面确定EUGOGO共识推荐的几个选项的证据基础。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤已被用于器官移植和其他慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎 （RA））的治疗。它通过抑制嘌呤合成来介导其作用，从而影响骨髓内的细胞复制。硫唑嘌呤尚未在TED中用作单一药物。Perros等人进行的一项小型前瞻性研究发现，与对照组相比，硫唑嘌呤对测得的任何眼科参数（包括突眼计读数、睑孔径和视力）均不影响。CIRTED 双盲随机对照试验在事后分析中发现，根据二元临床综合结果检测（BCCOM/ the BinaryClinical Composite Outcome Measure） 判断，接受硫唑嘌呤和口服糖皮质激素治疗的患者比单独接受口服糖皮质激素治疗的患者预后更好。只有当硫唑嘌呤持续至少 24 周时，才会出现这种情况。由于类固醇治疗在 24 周时停止，硫唑嘌呤被认为通过降低类固醇停药后复发的风险来介导其作用。根据 BCCOM 定义了更好的结局。主要标准包括：复视评分改善 ≥1，任何方向的运动>8°，眼球突出减少（≥2 mm）。但在意向治疗患者队列的事后分析中，硫唑嘌呤在 48 周时没有改善 CAS 评分。然而，该研究确实存在局限性，包括药物相关AE导致的高脱漏率。与安慰剂相比，使用硫唑嘌呤的主要安全性问题是血液检查紊乱或相关副作用的风险更高（p = 0.00057）。几例患者需要补救治疗，包括放疗和皮质类固醇。所有治疗队列的GO-QOL均未改善。

一项对原始CIRTD试验进行的为期三年的随访研究，包括54%的最初随机分配且分布良好的患者，发现在比较硫唑嘌呤与安慰剂时，BCCOM评分没有长期改善。此外，在评估硫唑嘌呤与安慰剂时，在3年时，EUGOGO严重程度评分无差异，长期GoQoL也无改善。

由于证据基础有限，硫唑嘌呤治疗对TED的影响尚不清楚。尽管如此，该药物降低类固醇减量后复发风险的潜在益处仍维持其在TED管理中的使用。

环孢菌素

环孢菌素是一种钙调磷酸酶抑制剂，影响IL-2的产生，IL-2在T细胞的活化中起关键作用；TED发病机制的关键介质。两项小型随机对照试验评估了环孢菌素A在TED中的应用。第一项研究评估了环孢菌素与泼尼松龙相比的疗效，发现反应率有39%的差异，通过VA的改善、眼球突出和眼肌增大的减少来衡量，有利于泼尼松龙。然而，当联合使用时，60%的患者对两种药物作为单一疗法均无反应。第二项研究评估了环孢素和泼尼松龙联合治疗与单独泼尼松龙的益处。研究发现，通过由客观、主观和放射学参数组成的结构化活动评分进行评估，联合治疗比泼尼松龙单药治疗更有效。环孢菌素容易引起严重的副作用，药物的治疗指数较窄，需要仔细和定期监测。尽管如此，研究表明，该药物的耐受性优于泼尼松龙，起效快。

麦考酚酯

在EUGOGO指南中，麦考酚酯被用作全身性糖皮质激素的辅助治疗，而不是二线治疗。它被认为通过抑制T细胞和B细胞的作用起作用，从而影响抗体的产生。它还通过抑制糖蛋白和粘附分子的表达来限制传播炎症的细胞（如单核细胞和淋巴细胞）的募集。该药物在肺和肾疾病中具有抗纤维化特性，可能适用于TED。

麦考酚酯有两种制剂之一：吗替麦考酚酯（MMF）或肠溶包衣钠盐（MS）。尽管如此，最近的一项系统评价显示，两种制剂在GI相关QoL或AE方面没有差异。此外，应该注意的是，0.72g麦考酚酸钠相当于1g吗替麦考酚酯。

MINGO 研究是一项观察者蒙蔽的多中心随机试验，招募了患有活动性中度至重度 TED 的患者。这些患者被随机分配接受IVMP（每周0.5g，持续6周，然后0.25g，持续6周）单独或与MS联合（360mg，每天两次，持续24周）。反应率定义为根据综合眼科指数，该指数由多种指标组成，包括 CAS、复视、运动、眼睑宽度和肿胀。反应被定义为这些措施中 ≥2 的改善，而其他措施没有恶化或复发。该研究未能显示12周时两组之间反应率的显著差异。这是意料之中的，因为糖皮质激素可能是现阶段炎症的主要抑制因子。在类固醇停用后 12 周后，MMF 的效果更为明显，尤其是在活动性疾病早期开始治疗时。在一项事后分析中，MINGO研究显示，与单药治疗相比，联合治疗在24周（71 vs 53% OR：2.16. 1.09–4.25 p =0.026）和36周（67 vs 46% OR 2.44， 1.23–4.82， p = 0.011）时MMF的缓解率更高。与单药治疗相比，该研究未显示联合治疗中 AE 的发生率增加。这证实了真实世界的数据，该数据显示麦考酚酯与IVMP相当的相对良性的安全性。

一项随机对照试验显示，在中至重度活动性TED患者中，与糖皮质激素相比，麦考酚酯在24周时的反应率更高。这削弱了EUGOGO共识的证据基础，该共识建议使用麦考酚酯对IVMP进行双重一线免疫抑制】。这一建议是否会在下一次迭代中继续存在还有待观察。

西罗莫司

西罗莫司（雷帕霉素）是一种免疫抑制剂，通过mTOR通路调节淋巴细胞对细胞因子（主要是IL-2）的敏感性。它还作用于成肌纤维细胞，因此在肾移植和肺移植患者中具有抗纤维化特性，但具有显著的副作用，需要仔细监测。Lanzolla 等进行的一项小型观察性研究比较了西罗莫司与 IVMP 在需要二线治疗的活动性中度至重度疾病患者中的效果。西罗莫司组在24周时的反应为86.6%，而IVMP组为26.6%（p=0.0026）。QoL（GO-QoL）评分、复视（63.6 vs 23% p = 0.052）、眼球突出（80 vs 13.3% p = 0.0011）和CAS（86.6 vs 33.3% p = 0.0062）。在试验中，西罗莫司的耐受性良好，没有发生需要停药或减量的严重事件。此研究的局限性包括样本量小（n = 30）和观察性非随机研究设计。考虑到所选队列的甲泼尼龙治疗首先失败或有禁忌证，这些结论可能无法推广到未接受过治疗的患者。一项利用西罗莫司作为一线药物的II期随机对照试验正在进行中，以解决这些局限性（NCT04598815）。

眶放疗

眶放疗（OR）利用电离辐射导致双链DNA断裂，诱导凋亡细胞死亡，特别是在易感的T&B淋巴细胞，巨噬细胞和眼眶成纤维细胞中。OR还调节一氧化氮通路，该通路在诱导和传播眼眶炎症中发挥作用。

有几项随机对照试验评估了OR对TED的治疗效果，但结果相互矛盾。一项meta分析回顾了18项研究，其中10项为随机研究，8项为队列研究，得出的结论是，OR对治疗TED有效，与糖皮质激素联合使用时效果更大。然而，另一项meta分析评估了33项随机对照试验，得出结论认为，OR单独治疗的疗效尚不确定，但OR联合皮质类固醇治疗比单药治疗更有效。因此，证据基础往往不明确，但有一个初步的理解，即放疗结合口服皮质类固醇可能是有效的。OR（眶放疗）在活动性疾病中可能最有效，经过滞后期，电离辐射足以产生双链DNA断裂以诱导凋亡细胞死亡。如果没有足够持续时间的随访或没有足够大的活动患者队列，研究可能无法显示OR对TED患者的潜在益处。

关于OR的确切治疗方案尚无共识，但广泛使用20Gy的剂量，分2周（10次）。对于患有严重糖尿病视网膜病变或高血压的患者，不主张进行治疗，因为治疗有疾病进展的风险。治疗后，年轻患者患癌症的风险略有增加。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤通过其作为叶酸拮抗剂的作用起作用。它通过抑制胸苷酸合酶（TYMS）和二氢叶酸还原酶（DHFR）来限制从头嘧啶和嘌呤的合成，这反过来又抑制DNA，RNA和蛋白质的形成，这些蛋白质会影响炎症细胞的增殖，包括T细胞和B细胞，这些细胞在TED中对炎症反应至关重要。

评估甲氨蝶呤在TED中的应用的随机对照试验很少。一项小型非随机研究评估了连续 36 例患者使用甲氨蝶呤作为 GC 治疗的替代方法。此研究中的患者之前曾接受过IVGC治疗，随后口服逐渐减量，但由于无法耐受副作用而停止。患者开始每周服用 7.5mg 或 10 mg 的剂量，持续一年，具体取决于患者体重。在3、6 和 12 个月时评估 CAS、VA、眼球运动、眼球突出和眼睑位置，然后与基线读数相关联。研究发现，与平均基线 CAS 为 4 相比，3、6 个月和 12 个月时 CAS 的 ss 有所改善。在6个月和12个月时发现眼球运动有所改善。VA、眼球突出或眼睑位在任何时间点均未见改善。

另外两项回顾性研究评估了甲氨蝶呤作为皮质类固醇辅助剂的应用。Rivera-Grana等进行的第一项研究回顾了14名接受口服泼尼松龙治疗的患者（平均32毫克/天）。纳入的所有患者均无法停用口服泼尼松龙且非复发。在继续服用甲氨蝶呤的 9 名患者中，所有患者均在平均持续时间为 7.5 个月后能够停用泼尼松龙。作者还注意到视力的改善和眼球运动的部分改善，但结果没有统计学意义。

Yong 等的第二项回顾性研究在 72 名威胁视力的 TED 患者队列中比较了甲氨蝶呤联合和不联合 IVMP。VISA评分是0、3、6、12和18个月时评估的主要结局指标。两组患者都有超过80%的活跃受试者，活跃TED的持续时间相似。该研究发现，在接受联合治疗的患者中，Snellen 和 VISA 炎症评分在三个月时 VA 的ss 改善了 >2 行，但在其他时间点没有其他时间点。眼球突出和限制性肌病无差异。

在所有研究中，甲氨蝶呤似乎耐受性良好，未报告任何重大不良事件。在Yong等人进行的研究中，接受联合治疗的三名患者的肝功能检查恶化，但随后在停止后消退。Rivera-Grana等人调查的患者队列中有相当一部分患者报告了疲劳（29%）、恶心（21%）和脱发（14%）。

甲氨蝶呤似乎显示出一些有希望的结果，特别是在将威胁视力的TED与糖皮质激素联合使用时。然而，缺乏高质量的随机对照试验限制了对其在TED中影响程度的理解。

非免疫抑制辅助治疗

他汀类药物

他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶起作用，HMG-CoA还原酶在胆固醇合成途径中至关重要。研究表明，他汀类药物还具有抗炎特性，这是通过传播炎症的细胞凋亡介导的。

两项大型纵向队列研究（一项在美国，另一项在瑞典）发现，服用他汀类药物的患者发生TED的风险显著降低，这在其他降胆固醇治疗中未见。一项小型随机对照试验研究将活动性中度至重度TED和高胆固醇血症患者随机分配至IVMP和他汀类药物组或单独IVMP组，发现他汀类药物组比非他汀类药物组患者更可能对治疗有反应（51% vs28% p = 0.042）。反应定义为对许多变量的综合评估，包括 VA、CAS、复视、眼睑孔径和眼球突出。然而，他汀类药物对胆固醇水平正常患者的有益作用尚未量化。

硒

硒在甲状腺中以高浓度存在，在甲状腺激素的合成过程中对甲状腺细胞具有保护性抗氧化作用，而该合成过程在Graves甲状腺功能亢进症中升高。

一项具有里程碑意义的双盲随机对照试验发现，与安慰剂或潘托昔芬/ pentoxifylline相比，给予亚硒酸钠（200μg，持续6个月）的患者眼科结局明显更好，进展速度降低，GO-QoL评分更高。这些影响在亚硒酸钠停药后持续了六个月。与安慰剂相比，观察到 6 个月和 12 个月时 CAS 显著降低。然而，大多数改善发生在软组织变化和眼睑孔径上，而不是眼球突出或运动。此外，在亚硒酸钠组中未发现 AE，这与潘托昔芬/ pentoxifylline组不同，潘托昔芬/pentoxifylline组的患者患有胃肠道问题。然而，该研究没有调查招募的患者是否在招募时实际上亚硒酸钠是低的，以及治疗如何影响血液水平。现在建议所有轻度至中度TED患者服用硒，为期六个月，以降低进展的可能性。然而，最初的研究组仅由轻度TED患者组成。

生物制品

单克隆抗体 （MAB） 的使用已用于治疗其他自身免疫性炎症性疾病，尽管它是 TED 的一项新进展。生物制剂疗效背后的证据基础正在迅速发展。EUGOGO指南提到了三种特异性治疗作为中至重度活动性疾病治疗的二线药物：托珠单抗、利妥昔单抗和Teprotumumab。

托珠单抗

托珠单抗是一种针对白细胞介素-6受体（interleukin-6 receptor， IL-6R）的单克隆抗体。它被批准用于治疗Castleman病，RA和巨细胞动脉炎。 该药物通过抑制白细胞介素 6 （IL-6） 起作用，IL-6 是通过 T 细胞活化和促炎蛋白（如 C 反应蛋白）的表达来缓解炎症的关键介质。IL-6在B细胞的成熟和分化中也起作用，导致抗体产生和眼眶内的体积扩张。

一项Cochrane评价评估了托珠单抗在TED中的应用，但由于缺乏高质量的随机对照试验，无法得出结论。然而，Perez-Moreiras等开展了一项小型双盲随机对照试验，评估了活动性中度至重度糖皮质激素耐药TED患者。糖皮质激素耐药 TED 被定义为既往接受过脉冲 IVMP 治疗，但对 GO 没有改善。每位患者的静脉注射类固醇总剂量为 1.5-7.5 克。患者在第 0、4、8 和 12 周输注托珠单抗或安慰剂。在第16周时，托珠单抗组患者的CAS降低幅度更大（86%CAS<3）与安慰剂组（35%P<0.005）相比。与安慰剂相比，托珠单抗组的 GoQoL 在第 16 周显著改善；与安慰剂相比，托珠单抗组的眼球突出也有改善。然而，效果并不那么明显，中位数变化为-1.5毫米。在第 40 周时，两组之间眼球突出和复视的变化没有 ss。其他非对照研究显示眼球突出变化较大，一项研究报道，72%的患者平均减少-3.92mm±1.54mm。

Perez-Moreiras研究显示，托珠单抗的耐受性良好，但治疗组的感染发生率较高，其中1例患者出现急性肾盂肾炎。其他非对照研究似乎证实了托珠单抗的有效性，特别是在类固醇耐药TED患者中。

Sánchez-Bilbao开展的一项多中心观察性研究，旨在评估托珠单抗在48例对常规治疗无反应的TED患者中的疗效和安全性。该研究的主要结局变量包括 BCVA、IOP 和 CAS。次要结局指标包括眼球突出。大多数患者单独给予托珠单抗 （n = 45），剂量为每月 8 mg/kg 静脉注射或每周皮下注射 162 mg。除托珠单抗外，少数人还接受了常规免疫抑制剂 （n = 3）。一年后，所有主要结局变量均显示 ss 改善。基线时CAS为4.64±1.5，±1.27降至1.05；（p =0.0001） 在治疗后一年。在平均随访 16.1 个月±2.1 个月后，92.6% 的眼睛实现了非活动性疾病。次要结局指标（如眼球突出）也显示出希望，12个月时，与基线相比，眼球突出增加>2mm的患者减少了23%（p <0.05）。

缺乏评估托珠单抗在类固醇初治患者中的有效性的随机对照试验，限制了评估托珠单抗真实疗效的证据质量，正在进行相关的试验。

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对CD20的单克隆抗体，在治疗多种自身免疫性疾病方面已得到充分应用。它通过B细胞上表达的CD20受体起作用，导致B细胞耗竭。

两项单中心随机对照试验显示，利妥昔单抗治疗的反应结果相互矛盾。梅奥诊所的一项前瞻性随机双盲研究，对 21 名受试者给予利妥昔单抗（两剂 1000 mg，每剂间隔两周）或安慰剂（生理盐水），发现 CAS 评分在 24 周或 41 周时没有差异（31% 利妥昔单抗和 25% 安慰剂，P= 0.75）。眼球突出、SF-12和复视评分无统计学意义变化。Mayo研究中的一例受试者进展为甲状腺相关眼病视神经病变（DON）和另一例出现血管炎。

来自米兰的第二项双盲随机试验比较了 32 名随机分配到 IVMP 或利妥昔单抗组（2000 或500 mg）的类似严重程度队列中的受试者，发现在 24 周时，利妥昔单抗队列 （CAS < 3） 的疾病非活化率为 100%，而 IVMP 组的疾病非活化率为 69% （P= 0.043）。IVMP组和利妥昔单抗组在24周时的平均CAS分别下降到2.3±0.5和0.6±3（P <0.006）。此外，与IVMP队列中的五名受试者相比，利妥昔单抗组在54周时没有疾病再活化。利妥昔单抗队列在52周时作为次要结局指标也显示出显著的眼球运动改善，但在眼球突出或复视评分方面没有显著改善。在52周时，GoQoL外观量表和视觉功能量表均显示Ss改善（分别为P=0.027和P=0.01）。两名利妥昔单抗受试者出现了对IVMP有反应的细胞因子释放综合征。一项剂量分析发现，利妥昔单抗较高剂量（2000mg）和较低剂量（500mg）对临床反应的影响无差异。最近的一项回顾性队列研究证实了这一发现，即使用较低剂量的利妥昔单抗（单次输注100mg）可产生有效结果，这可能降低AE的可能性。

2项随机对照试验之间的相互冲突的结果可能是由于受试者招募的差异。Mayo诊所队列的TED病程明显更长（平均30个月），而Milan研究为4.5个月，利妥昔单抗对急性炎症性TED患者的疗效可能优于对慢性疾病更有效。其他偏倚来源可能影响了结果。由于IVMP组频繁的TED再活化，Milan研究提前终止。此外，在前12例受试者后，利妥昔单抗输注方案发生了变化。Mayo诊所的研究在达到受试者全部配额之前结束，原因是招募患者困难。

最近一项meta分析评估了2021年利妥昔单抗在TED中的应用，评估了12项队列或随机对照试验（152例患者），并得出结论，利妥昔单抗对CAS和TRAb的降低具有快速而持久的影响。然而，随机对照试验的数量少且有限，影响了有效评估利妥昔单抗在TED患者中的疗效的能力。2022年的一项Cochrane评价也支持这一结论，即需要进一步更大规模的多中心研究来确定利妥昔单抗对TED的治疗益处。

Teprotumumab

胰岛素生长因子受体1（InsulinGrowth Factor Receptor 1， IGFR-1）部分拮抗剂Teprotumumab最初被开发为治疗实体瘤的肿瘤药物，但未成功。随后，它被重新用作TED的治疗剂，以靶向与TSHR共定位在眼眶成纤维细胞上的IGFR-1受体。IGF-1的激活可导致细胞内级联反应，产生许多与TED相关的典型体征和症状。

2期和3期OPTIC试验评估了Teprotumumab与安慰剂在活动性中度至重度疾病中的应用。两项研究的方案和方法相似，每3周一次静脉治疗，持续24周。 在 2 期试验（n = 88） 中，主要终点在第 24 周，定义为 CAS 减少 ≥2 分，眼球突出减少 ≥2 毫米。与安慰剂组相比，69%的Teprotumumab组患者出现这种情况（P < 0.001），43%的治疗组在第6周有反应，而安慰剂组为4%（P <0.001）。

CAS相对于基线的平均减少为3.43毫米，而安慰剂组为1.85毫米（P < 0.001）。眼球突出也显示出有希望的结果，治疗组平均减少 2.46 毫米，而安慰剂组平均减少 0.15 毫米（P < 0.001）。在接受该药物的患者中，40%的患者眼球突出减少≥4毫米，而安慰剂组为0%。此外，接受治疗的患者在复视和GO-QOL方面表现出显著的阳性结局。

随后的前瞻性双盲随机对照试验（OPTICn =83）的主要结局是在24周时单独评估眼球突出。阳性反应定义为眼球突出减少 ≥2 mm。研究发现，83%接受治疗的患者反应积极，而安慰剂组为10%（P <0.001）。评估总体反应的次要结局（包括CAS、复视和GO-QOL的减少）在治疗组中也更好（P ≤ 0.001）。6例接受teprotumumab治疗的患者在MRI上显示眼外肌和/或眼眶脂肪量减少。

美国FDA和巴西卫生监管局（Brazilian Health Regulatory Agency）等最近批准了Teprotumumab用于治疗TED的任何严重程度、活动度和持续时间。

然而，Teprotumumab 的效果有多持久存在疑问。由原始研究者进行的一项研究使用随访数据回顾了原始研究中患者的长期结局。随后的分析利用汇总数据发现，两项试验的患者在72周时对眼球突出治疗的反应率降至67%。随后的随机对照试验（RCT）再治疗试验（OPTIC-X）对原始OPTIC研究中被认为无反应的患者或随访时发作的患者进行了研究。该试验由首次接受治疗的患者组成，即既往安慰剂患者（n = 37）或以前使用Teprotumumab组需要再次治疗的患者（n = 14）。两组都有响应。前安慰剂组的89.2%实现了3.5毫米的眼球突出平均减少，与最初的OPTIC研究相当。在既往接受过Teprotumumab治疗的患者中，5名患者是原来无反应者，8名是既往经历过发病的应答者。在原来的无反应组中，只有两名患者在再次治疗时有反应，两名患者不得不提前停止治疗，一名患者有部分反应。在经历发作的8例原始应答者中，62.5%的患者在再治疗后有反应。该研究表明，可能有一部分TED患者对Teprotumumab没有反应。随着时间的推移，治疗效果可能会逐渐减弱，特别是在需要重新输注的患者亚组中。需要进一步的研究来进一步评估治疗反应的时长。

CAS的改善，干预组和安慰剂组之间的总体治疗差异为60%（p <0.0001）。还记录了每个时间点的重要性。复视评分也有类似的改善，ss治疗差异为39%（p <0.0001）。尽管在亚组分析中，对于吸烟者来说情况并非如此（p = 0.086）。最后，与安慰剂组相比，干预组在第24周时GoQoL评分在视觉功能和外观方面均显著更高。

对于AE，研究表明大多数患者仅发生轻度或中度事件。这些轻度至中度事件主要包括疲劳、肌肉痉挛、脱发、腹泻和恶心。观察到高血糖，特别是在有糖尿病病史的患者中。考虑到IGF-1在调节血糖水平中的作用，这并不奇怪。当发现这种AE时，患者通常对药物治疗有反应。已有新病例报道炎症性肠病病例和一例淀粉样脑病对血浆置换有反应。

感音神经性听力损失，在严重程度各不相同的患者中已有记录。其机制尚不完全清楚，一些患者可自行消退，而另一些患者则出现永久性听力损失。在II期试验中，大约7%的患者患有某种形式的听力损失或耳鸣，其发病、持续时间和症状存在一定程度的异质性。其中大多数是自发缓解的。III期OPTIC试验报道，试验组有5例患者<5%）出现听力障碍，从耳鸣到耳聋的变异程度显著，均已消退。OPTIC-X研究证实了这些发现，4例患者被确定为轻度听力相关AE。除一名患者在最后一次就诊时出现肌肉痉挛时出现耳鸣外，所有这些患者均已消退。第6次输注后，该患者停止治疗。

然而，一项前瞻性观察性病例系列研究调查了输注Teprotumumab治疗TED的患者的听力相关AE发生率更高。在接受输注的 27 名患者中，81.5% 的患者在平均输注 3.8 次后出现了一些新的听觉症状。虽然大多数患者的症状自行消退，但有6名患者有持续性听力损失。所有这些患者的听力测试都降低了听力测试确定的听觉阈值，其中四名患者需要长期佩戴助听器。需要进一步的研究来充分确定AE的特征和远期预后。

Teprotumumab是第一个成功实现医学眼眶减压的治疗方法，并大大改善了眼球突出。虽然这种药物不太可能完全取代手术眼眶减压，但它的影响是巨大的，导致人们对开发新的TED疗法的兴趣激增。

未来疗法的研发

美国和欧洲甲状腺协会最近的共识声明概述了TED管理的未来方向。这将涉及更大程度的个体化，利用活动性和严重度评分以及疾病表型。几种未来的疗法正在采用这种方法。

靶向眼眶成纤维细胞受体

生物仿制药和小分子IGFR-1受体阻滞剂和抗体

许多针对 IGF-1 的生物仿制药 MAB 正在开发中，包括 VRDN-001、VRDN-002、IBI311 和 ZB001，它们都处于不同的试验阶段。一项评估VRDN-001（NCT05176639）安全性和有效性的1/2期试验的中期安全性结果报告发现，在50天时13例患者中，该抗体耐受性良好，未报告高血糖或听力损失。另一种针对 IGF-1 的抗体 VRDN-002 是基于 VRDN-001 的第二代抗体，但对 Fc 段进行了修改，以允许更长的半衰期，从而更方便给药。一项研究评估了其对食蟹猴的药代动力学，在皮下给药时显示出阳性的AE特征和高生物利用度，半衰期延长。IBI311目前正处于III期试验（NCT05480579）中，评估对中国TED患者24周时眼球突出的影响；据CK所知，该实验似乎已经结束，相关药物正在申请上市。ZB001目前正在招募评估类似患者队列（NCT05176639）的1/2期试验。

Teprotumumab是一种大分子化合物，需要通过静脉输注给药。目前正在进行一项IV期上市后研究，以评估最佳给药方案。静脉输液带来了一些挑战，包括给患者带来不便、昂贵的设置和专业人员以及需要仔细监测。其他给药途径，如口服给药，将消除许多这些障碍。目前正在研究的一种药物是Linsitinib，一种选择性小分子双重抑制剂。由于其先前作为肿瘤产品的评估，该药物被认为具有良好的耐受性。它通过酪氨酸激酶信号通路起作用，抑制IGF-1R和胰岛素受体。一项针对小鼠的体内研究评估了Linsitinib 在 Rundle 曲线不同点的影响。该药物在早期活性期或晚期非活性阶段口服四周。在Linsitinib组中，甲状腺功能亢进症在疾病早期得到预防。在疾病晚期，Linsitinib显著减少了T细胞和巨噬细胞对眼眶的免疫浸润。功能性MRI证实，棕色脂肪组织也恢复正常，肌肉水肿和炎症减少。这些发现导致2b期临床试验（LIDS研究）。该研究正在积极招募，旨在评估Linsitinib在活动性中度至重度 TED （NCT05276063） 中的疗效。

TSH-R阻滞剂

TSH受体在TED患者的眼眶组织中过表达，当被激活时，会导致眼眶内脂肪生成。IGFR-1 和 TSH 受体也共定位于眼眶成纤维细胞上，并被认为与一定程度的交叉通讯具有协同关系。随后，一种受体的激活可能会激活另一种受体的细胞内级联反应。TSH受体抗体的作用尚不清楚，但可能在TED的发病机制中起着至关重要的作用。存在多种抗体，包括刺激、阻断和中和，这些抗体如何在Rundle曲线上不同类型点与TSH受体相互作用尚不完全清楚。 不同形式的抗体可能在不同程度上占主导地位并影响某些种族人群。

K1-70是一种重组人IgG免疫球蛋白，靶向TSH受体，可防止刺激和配体结合。I期试验数据发现，该药物静脉注射或肌内注射，耐受性良好，没有严重的AE。6例患者报告输注后GO症状改善，5例患者眼球突出较基线客观改善。在一份病例报告中，K1-70的使用评估了其对TED和滤泡性甲状腺癌（FTC）患者的影响，显示TSAb、CAS下降，FTC消退或稳定。

小分子TSH-R阻滞剂正在开发中，具有与小分子IGFR-1阻滞剂类似的优势。该机制通常与传统的TSH-R拮抗剂不同，因为它们不是典型的竞争性拮抗剂，而是干扰信号转导，S37a分子特别有前途，因为它对TSHR具有高度特异性。 它的几个手性中心形成一个刚性的支架，即使在高浓度下也能防止分子作用于具有相似同源性的受体，例如黄体生成激素受体，从而赋予更有限的AE特征。但该分子尚未进行人体研究，而在体内研究中显示出优异的耐受性。下一代分子，如ANTAG3，显示出与S37a相似的益处，但具有在最大有效剂量下抑制透明质酸分泌的额外益处，正在开发中。

IGFR-1和TSHR的双重阻断可能会中断协同交叉通讯，从而阻止细胞内级联反应的激活。Linsitinib（IGFR-1阻断）联合ANTAG3（TSH-R阻断）的体外研究表明，透明质酸的产生抑制作用增强。

靶向炎症级联反应的成分

细胞因子

靶向TED炎症级联反应内细胞因子的几种治疗剂正在评估中。Vunakizumab，也称为SHR-1314，是一种靶向IL-17a受体的单克隆抗体。Th17细胞是CD4+T细胞的一个亚群，参与多种自身免疫性疾病，包括RA和狼疮。成熟的Th-17细胞分泌IL-17A，这是一种促炎细胞因子，在TED中通过眼眶成纤维细胞传播炎症、纤维化和脂肪生成。

此外，发现IL-17a单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP）的患者发生TED的易感性更高。Vunakizumab也正在研究用于治疗银屑病，最近发表的I期试验数据显示耐受性良好。目前正在进行一项II期研究，调查该药物在中度至重度活动性TED患者中的安全性和有效性（NCT05394857）。另一种IL-17a阻滞剂Secukimumab目前正在患有活动性中度至重度疾病（NCT04737330）的TED患者中进行双盲III期随机对照试验（ORBIT）。

LASN01正在试验用于治疗多种促纤维化疾病，包括TED、肺纤维化和系统性硬化。它靶向IL-11受体，IL-11受体被认为在纤维化组织重塑中发挥作用，尽管TED的证据基础尚未得到充分证实。最近的一项研究表明，与对照组相比，TED患者的IL-11水平过表达，并且与CAS呈正相关。作者发现，IL-11可能与TED中眼眶成纤维细胞的促纤维化表型转换有关。一项 I 期研究正在招募，以评估LASN01 在 TED 和肺纤维化 （NCT05331300）患者中的安全性、耐受性和药代动力学。

T细胞

奥泰利珠单抗/ Otelixizumab，也称为 TRX4，是一种靶向 CD3 受体的单克隆抗体，可导致活化的效应 T 细胞凋亡或无能。它以前被开发用于治疗1型糖尿病，并且对有限和短暂的AE具有良好的耐受性。既往研究表明，眼眶CD3+T细胞浸润与TED患者CAS和病程相关。此外，在引入该药物后，外周血中的CD3+ T细胞下降了40%。一项评估接受奥泰珠单抗治疗的TED患者的安全性和药代动力学的II期试验提前终止。给出的原因是需要进一步研究以确定Otelixizumab的最有效剂量。在研究终止前仅招募了两名患者（NCT01114503）。

B细胞

Belimumab是一种成熟的治疗狼疮的药物。它是一种针对可溶性B淋巴细胞刺激蛋白（BLyS）的重组人单克隆抗体，也称为BAFF。BLyS 是一种细胞因子，是 B 细胞分化和活化为浆细胞不可或缺的一部分。浆细胞可能分泌致病性免疫球蛋白，如TSH受体抗体，这是TED发病机制的关键。此外，与对照组相比，TED患者的血清BLyS水平更高。既往治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）的I期研究已经确定了Belimumab的安全性。 一项正在进行的单盲随机对照试验评估了Belimumab与IVMP在中度至重度活动性TED患者中的疗效，报告了其中期结果。Belimumab在TED灭活方面与甲泼尼龙一样有效，90%的患者在24周时成功（平均CAS分别为1.5和1.33），但起效较慢。复视评分和眼球突出并非ss。Belimumab的耐受性优于IVMP。当禁忌证或耐受性差时，它可能有望作为IVMP的替代治疗。

细胞内再循环

新生儿片段可结晶受体（FcRn）是延长半衰期和通过循环机制防止循环中IgG抗体降解的关键。Batoclimab （RVT-1401）是一种全 MAB，通过竞争性地粘附在 FcRn 上的 IgG 受体位点来阻断这一功能。随后，IgG的分解代谢增强，导致血浆水平下降。该药物正在进行针对重症肌无力的II期试验，目前用于视神经脊髓炎。在TED中，它可能会降低循环中的TSHR和IGF-1抗体。

一项双盲随机对照试验评估了Batoclimab与安慰剂相比，在活动性中至重度TED患者中12周的眼球突出变化。由于治疗组血清胆固醇意外升高，该试验提前终止。因此，没有分析来自大约16% 的招募患者的数据，结论没有发现 Batoclimab 和安慰剂在 12 周时在改善眼球突出方面存在 ss 差异。尽管在计算机断层扫描中测量到的 ss 肌肉体积减少 （P <0.03）。然而，该研究显示 Batoclimab 具有良好的耐受性，在停药后 8 周内逆转了药物引起的高胆固醇血症和低白蛋白血症。一项健康志愿者研究的初步数据表明，与他汀类药物联合治疗可防止LDL水平升高。第二项概念验证研究发现，服用Batoclimab的受试者抗TSHR抗体水平和血清总IgG水平（P < 0.001）下降。一项即将在24周内比较Batoclimab与安慰剂的III期随机对照试验正在招募中（NCT05517421和NCT05524571）。

其他疗法

其他几种免疫调节疗法正在评估中，包括Iscalimab（抗CD40单克隆抗体）和Fingolimod（鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂）。 一个新的和发展中的研究领域是微生物组对TED疾病活动度和严重程度的影响。

成功的TED疗法可逆转视觉功能障碍、毁容，并改善患者的生活质量，具有良好的安全性和耐受性。

以前的药物治疗选择仅限于优化甲状腺内分泌治疗和使用非特异性免疫抑制。分子病理生理学的阐明为新的治疗发展提供了多种免疫学靶点，可能会增加我们的武器库。然而，在个体化医疗的新时代，挑战在于为每位患者确定最有效的靶点，而不是任何单一药物都是灵丹妙药。

长期安全性需要澄清，因为下游可能存在“潘多拉魔盒”，导致其他疾病出现意想不到的免疫后果。此外，在“现实世界”中实现这些进步可能需要大量费用，并导致医疗保健系统之间治疗方式的多层次差异和可用性，因为资金差异。

专家介绍

陈康 教授

中国人民解放军总医院第一医学中心内分泌科副主任医师、副教授，医学博士；目前兼任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员、高尿酸学组委员、电解质学组副组长；北京医师协会内分泌代谢医师分会理事，北京医学会内分泌分会委员

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