▎药明康德内容团队编辑
帕金森病的发生与神经组织中异常的α-突触核蛋白累积有关。正常情况下，α-突触核蛋白可以支持神经元之间的递质传递过程，但是当蛋白质错误折叠，不断累积成蛋白质块后，就会引发神经炎症，神经元线粒体和溶酶体功能障碍。
就在上个月，美国西北大学的Joseph Mazzulli研究团队在《神经元》发表论文，作者借助诱导多能干细胞构建的帕金森病中脑培养样本，分析了其中的异常蛋白聚集情况。除了α-突触核蛋白，研究还发现两种RNA结合蛋白NONO与SFPQ出现了过度累积。
这两种蛋白有着非常独特之处，它们可以在可溶与不可溶的性质之间转换，从而调节RNA的表达功能。但在帕金森病患者中，NONO与SFPQ蛋白几乎完全停留在了不可溶状态，因此会不断累积成蛋白质聚集块，这对于神经元中其他蛋白的后续表达是毁灭性的。他们认为RNA表达通路受阻可能是一种更深层次的帕金森病发生机制，也有望成为一种潜在的治疗靶点方向。
时隔一个多月，Mazzulli研究团队又带来全新的机制研究成果，据他们发表于《自然-通讯》的论文，帕金森病患者的神经元会产生葡萄糖代谢异常，这会增加蛋白质发生错误折叠的风险，α-突触核蛋白的问题也可能起源于此。
同样借助帕金森病中脑模型，作者检测到神经元中的氨基己糖通路受损严重，这条代谢途径会以葡萄糖与尿苷-5'-三磷酸为基础合成产生N连接聚糖，它对于内质网中的蛋白质折叠过程必不可少。正因为如此，帕金森病患者的神经元内质网成为了生产错误折叠蛋白的“大本营”，这会引发后续的蛋白质组应激，有些蛋白甚至无法进入溶酶体进行处理，最终连锁引发溶酶体功能障碍。作者尝试为帕金森病中脑模型中的神经元提供了N-乙酰氨基葡萄糖，这是氨基己糖通路的一种关键成分，结果神经元的内质网蛋白折叠功能得到修复，同时溶酶体活性也有所提升。他们还额外发现，氨基己糖通路中的一种关键酶GFPT2会有所缺失，研究团队计划未来在小鼠模型中提升GFPT2水平，看是否能改善帕金森病症状。作者指出，这些结果可能会帮助我们看到α-突触核蛋白异常的背后具体发生了哪些事情，而修复这些问题机制，或能从源头延缓和阻止帕金森病的发展。[1] Nandkishore R. Belur et al, Nuclear aggregates of NONO/SFPQ and A-to-I-edited RNA in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.05.003[2] Willayat Y. Wani et al, The hexosamine biosynthetic pathway rescues lysosomal dysfunction in Parkinson's disease patient iPSC derived midbrain neurons, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49256-3