导 语
INTRODUCTION
为了促进临床医生了解风湿免疫病学最新进展，并将其应用于临床实践与科研工作中，《医脉通风湿免疫科》特别推出了“风湿讲坛”系列栏目。这一栏目旨在报道我国风湿免疫领域杰出教授的最新研究成果，让临床医生与科研工作者了解风湿免疫疾病的领域前沿，助力最新研究成果转化为临床实践。
本期医脉通有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科梅恒教授，分享其在2024 EULAR年会上发表的最新研究——《An open-label, single arm, multicenter study to evaluate relmacabtagene autoleucel, the CD-19 directed CAR-T cell therapy, for active systemic lupus erythematosus in China》[1]。
专家简介
梅恒 教授
Prof. Heng Mei
华中科技大学同济医学院附属协和医院教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任
血液病研究所副所长
湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学中心主任
任中华血液学会青委会副主委
中国研究型医院学会细胞研究与治疗委员会副主委
中国免疫学会肿瘤生物治疗委员会委员
湖北省医学生物免疫学会细胞治疗委员会主委
《British Journal of Haematology》副主编
一项关于relma-cel（CD-19靶向CAR-T细胞疗法）治疗活动性SLE的多中心临床研究
B细胞介导的自身免疫性疾病可引起广泛的炎症和器官损害，严重时可危及患者的生命安全，如系统性红斑狼疮(SLE)。尽管近年来SLE的临床治疗取得了显著进展，但许多患者对现有治疗方案反应不佳。研究表明，自身反应性B细胞在SLE等自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用，而CAR-T疗法在临床病例中显示出促进SLE临床完全缓解的巨大潜力
在2024年EULAR大会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院的梅恒教授团队公布了其开创性研究的初步结果。该研究是一项开放标签、单臂、多中心临床试验，旨在评估CD-19靶向CAR-T细胞疗法——relma-cel在治疗活动性SLE患者中的疗效、安全性及细胞动力学。该研究结果作为壁报展示，为SLE治疗提供了新的视角和希望。
研究结果
截至2023年12月18日，3例患者接受了25x10^6 CAR+T细胞治疗，随访时间至少4个月。所有患者均为女性，年龄21 ~ 36岁。2例患者的病史超过10年，1例患者为1年。所有患者均有多器官受累，3例均累及皮肤、2例患者累及肾脏、2例患者累及血液系统和1例患者累及关节。所有患者在基线时均为活动性SLE，SELENA-LEDAI为8-14。所有患者既往均使用大剂量激素和数种免疫抑制药物(3例患者使用过羟氯喹[HCQ]， 2例患者使用霉酚酸酯[MMF]， 2例使用他克莫司，1使用甲氨蝶呤[MTX])， 2例患者接受生物制剂（2例患者使用泰它西普，1例患者使用贝利尤单抗）。
➤ 疗效评估
3例患者在输注relma- cell后，SELENA-SLEDAI评估的疾病活动度降至0或1，且均达到了SRI-4；2例患者实现了LLDAS。所有患者SLE的体征和症状均得到持续改善。患者自身抗体水平均下降伴C3水平升高。只有1例患者抗dsDNA水平先下降，后在第120天上升。2例患者基线时蛋白尿升高，输注后降至正常范围（图1）。截至数据截止日期，所有患者在输注relma- cell后未接受任何抗SLE治疗。
图1. 3例SLE患者在输注25x10^6 CAR+T细胞后疗效指标变化
➤ 安全性评估
2例患者发生CRS(1例为1级，1例为3级)，无神经毒性报道。2例患者出现细胞减少；1例患者出现感染、MAS和积液，经抗炎、抗感染和支持治疗，在第60天左右完全康复。截至数据截止日期，所有观察到的AE均已解决。
➤ 细胞动力学
患者在输注relma- cell后8 ~ 22 天，细胞动力学数据显示细胞扩增，流式细胞术测得中位峰浓度（cmax）为19.72个细胞/μL, T max为19.72个细胞/μL。此外，3例患者中观察到B细胞完全消失(0.01个细胞/μL)；B细胞浓度在第8-11天降至最低点，在第60天开始恢复（图2）。在恢复的B细胞中，大多数（> 97%）为原始B细胞，这与既往报道一致。
图2. 3例SLE患者在输注25x10^6 CAR+T细胞后B细胞水平变化
研究结论
专家点评
在风湿免疫领域内，精准细胞治疗作为一类新兴疗法已获得诸多的重大进展，有望改善现有治疗手段的局限性。CAR-T疗法就是精准细胞治疗的代表之一，该治疗方式是对T细胞进行基因重组，将特异性的嵌合抗原受体基因重组到T细胞中，使T细胞膜上表达特定的受体以结合抗原。嵌合抗原受体使T细胞具备识别其他细胞抗原的能力，可针对携带抗原的细胞进行杀伤，消灭肿瘤细胞和自身反应性淋巴细胞等[2-3]。
自身反应性B细胞在SLE等自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。目前，靶向自体CD19的CAR-T疗法在多种风湿免疫病中得到了探索。这类CAR-T细胞与B细胞上的CD19结合触发它们的激活，消除表达CD19的B细胞，从而可以阻止自身抗体的产生、免疫复合物的形成和器官损伤。CAR最初于20世纪90s被提出，之后经历了数次迭代。2017年首个靶向CD19的CAR-T产品被批准用于治疗血液恶性肿瘤。在2021年首次报道了靶向CD19的CAR-T治疗自身免疫性疾病SLE案例，之后，CART治疗逐渐拓展到除SLE以外的其他自身免疫性疾病中[2-3]。
2024年2月22日NEJM杂志揭晓了部分接受CAR-T疗法患者的长期随访结果，包括SLE(8例)、特发性炎性肌炎(3例)和SSc(4例)，研究中，所有SLE患者均达到DORIS缓解，所有特发性炎性肌炎患者均达到ACR-EULAR临床应答，所有SSc患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分均下降。所有患者均完全停止免疫抑制治疗。10例患者出现1级CRS。各有1例患者出现了2级CRS，1级ICANS和肺炎[4]。此外，数十项CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的临床试验亦陆续开展，以期在未来进一步提升患者的生活质量。
尽管靶向CD19的CAR-T疗法在小样本病例报告中显示出显著的疗效，但治疗相关毒性、高昂的费用限制其广泛使用，同时需要大规模随机对照试验来进一步验证其疗效和安全性。此外，我们还需要探索更精准的细胞治疗方式，以尽可能保留正常免疫细胞并降低感染的风险。我们相信靶向自身反应性B细胞或者T细胞的细胞疗法将会不断成熟且更加精准化，为罹患风湿免疫疾病的患者带来福音。
排版：医脉通
编辑：医脉通
审核：梅恒教授