罕见病（3）：模拟狼疮的婴儿期发病的 STING 相关血管病

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风湿科聂医生

2024-07-01 14:35健康领域创作者

很多医生把「抗核抗体阳性」视作红斑狼疮的核心标志。诚然，没有抗核抗体阳性则几乎可排除红斑狼疮，但抗核抗体阳性却并不必然意味着是红斑狼疮。


在进入 21 世纪，我们发现了很多自身炎症性疾病。这其中就有些疾病伴发自身抗体阳性。这让它们容易被误诊为红斑狼疮、类风湿关节炎等等。


此前讨论了 COPA 综合征（点击查看：《罕见病（2）：COPA 综合征是怎样一个疾病？》），本篇讨论作用机制相近的婴儿期发病的 STING 相关血管病 （stimulator of IFN genes-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI）。


病理生理


婴儿期发病的 STING 相关血管病 (SAVI）是由编码 STING 蛋白的基因 TMEM173  突变引起。国内也翻译为：干扰素基因刺激因子相关婴儿期起病血管病。

STING 是一种关键的接头分子，它将来自外来触发因素（即病毒和细菌）或自身的胞质 DNA 的感应与干扰素的产生联系起来。STING 的组成性激活导致 IFN-β 转录和 IFN-调节基因表达最大程度上调，引起 STAT1 的组成性磷酸化。最终引发炎症发生。

基因 TMEM173 突变影响了 STING 的功能正常化，导致干扰素的过量产生。

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图：STING-干扰素-β 通路。来源：参考 1。

国内的病例报道


SAVI 于 2014 年被发现命名后，国内也陆陆续续发现多例病人。北京协和医院、中日友好医院、北京儿童医院、天津儿童医院、重庆儿童医院等单位诊断多个病例。

1. 国内报道的第一例 SAVI 是于 2017 年 11 月北京协和医院儿科收治。

男，14 岁，生后起病，以反复干咳伴活动耐力下降为主要表现，伴有生长受限、反复冻疮样皮疹、毛细血管扩张和杵状指，入院后的实验室检查：红细胞沉降率 78 mm/1 h，C 反应蛋白 21 mg/L，免疫球蛋白 G 22.16 g/L，胸部高分辨 CT 提示间质性肺病，超声心动提示肺动脉高压 61 mmHg。经 Sanger 测序发现患儿 TMEM173 基因新生杂合突变：c.463 G>A, p.V155M。


2. 由于 SAVI 的罕见性，许多病人被延误诊断。比如，中日友好医院报道的家族病例。

最先发现：

37 岁男性因严重咳嗽、咳痰、呼吸困难（NYHA III）、恶心和呕吐住进当地医院。他被诊断为 ILD 伴肺炎，体检发现：杵状指、指甲营养不良。在当地诊疗不佳转入中日友好医院。

追问病史，他有进行性劳力性呼吸困难。自身免疫检查：抗核抗体、抗 dsDNA 抗体、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗 Jo-1 抗体和磷脂 IgG 抗体阳性（49; 参考范围，<20）。免疫学检测显示 IgA 水平升高（494 mg/dL）。



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图：杵状指和脚趾指甲营养不良。胸部 CT：上叶存在囊性气隙，下叶存在双侧网状和磨玻璃样混浊。来源：参考 3

中日友好医院同仁们发现该病人有两个儿子有类似病情。

13 岁儿子，生长发育迟缓。患有复发性游走性多关节炎，累及指间关节、腕关节、膝关节和踝关节，伴有腕关节运动障碍；体检发现有杵状指。检测到抗核抗体滴度升高（1：1280）。肺功能检查显示限制性模式。HRCT 显示弥漫性磨玻璃影。
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图：杵状指；胸部 CT：弥漫性磨玻璃影和局灶性肺过度充气。来源：参考 3。

6 岁的儿子，也发育不良。他没有皮肤病变或关节炎症状。但有杵状指、抗核抗体滴度为 1：320。胸部 HRCT 显示弥漫性磨玻璃样和细小网状混浊。

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图：6 岁病人，无症状，未治疗。来源：参考 3。

通过 Sanger 测序对这 3 例病例进行遗传分析，发现杂合子 STING1 (NM_198282）变体 c.841 G>A， p.Arg 281 Gln， p.R281Q。

先验的 37 岁男性的父母做检测，发现该男子是家族第一个新发基因变异。他在诊断后的 1 年后因进行性 ILD 和心力衰竭死亡。

3. 国内还有把 SAVI 误诊为混合性结缔组织病者。

患儿女，6 岁，因「右膝关节肿痛 8 d，发热 1 次」收入骨科。右膝 MRI 提示滑膜明显增厚、关节腔积液和腘窝区淋巴结增大，行关节腔穿刺未抽出液体，头孢曲松抗感染无效，于住院第 5 天转入风湿免疫科。


查体提示：右膝关节肿胀，轻压痛；双腕、肘关节屈伸受限，不伴肿胀；双手无肿胀及硬指，双小指弯曲不能伸直，部分手指呈杵状指。追问病史：2 岁后间断出现右足背外侧肿胀、跛行，不喜运动，身高和体质量逐渐落后于正常同龄儿，无反复发热、皮疹、雷诺现象、喘憋和抽搐等，精神、粗大运动和智力发育正常。


检验提示：ANA 核均质型 1∶1 280，抗 U1 核糖核蛋白抗体（U1RNP）>400 RU/ml，其他抗 ENA 抗体、抗 dsDNA 抗体、ANCA、肌炎抗体谱和 RF 等均阴性，HLA-B27（+）。


患儿 ANA 和抗 U1RNP 抗体呈高滴度，抗 Sm 抗体阴性，伴关节炎、间质性肺疾病（ILD）和高球蛋白血症，临床诊断：混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）。


但考虑到杵状指提示长病程，不除外Ⅰ型干扰素（IFN）病；后续基因检测回报患儿 STING1 基因存在杂合突变 c.463 G>A（p.V155M），为已知致病性变异 ，父母和 2 个哥哥该位点为野生型。修正诊断为 SAVI。


临床特征

对早期的病例报道做总结：

婴儿期早期发病，表现为呼吸增快和/或面部、手、足皮疹 (毛细血管扩张、脓疱和/或水疱，低温时加重并可发展为溃疡)。

大多数患者反复出现低热并发生显著血管炎症导致组织损害。肺部表现包括间质性肺病、气管旁或肺门淋巴结肿大及肺纤维化。

自身抗体常见，包括 ANA、RF 和 ANCA。

值得注意的是，中枢神经通常不受影响。可以有基底神经节钙化，但相比其他干扰素病患者更少见。

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图：最初报告里的经典病例。来源：参考 1。

但大家可以注意到，来自中国的多个病例报道里并没有提及显著的皮肤病变。比如，中国第一例 SAVI 病人可以发现毛细血管扩张，耳朵的冻疮样皮疹；但跟国外报道的经典皮疹表现完全不是一回事。

笔者不清楚是因为族裔背景差异所致，还是突变的基因差异所致。

总结笔者搜集的多个国内病例报道，其临床特征是：

间质性肺病、杵状指、幼年发病，自身抗体阳性。


跟其他经典的风湿病做对比，幼年发病可能是最大的区别。而最容易带来误诊的是基于自身抗体阳性而误诊为系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、类风湿关节炎等。

基于上述理由，凡是12岁前发病的间质性肺病、皮疹、自身抗体阳性者都应怀疑有SAVI，或者COPA综合征。（参考《罕见病（2）：COPA 综合征是怎样一个疾病？》）


参考文献:

1.Liu Y, Jesus AA, Marrero B, et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N Engl J Med 2014; 371:507.
2.于仲勋，钟林庆，宋红梅，王长燕，王薇，李冀，马明圣.《干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期起病的血管病一例》，中华儿科杂志 2018 年 03 期
3.Yan Wang, Fan Wang, Xiaolei Zhang，STING-associated vasculopathy with onset in infancy: a familial case series report and literature review，Ann Transl Med. 2021 Jan; 9(2): 176.
4.张玉慈，李芳芳，王娟，尹晶，李崇巍.《干扰素基因刺激因子相关婴儿期起病血管病模拟混合性结缔组织病 1 例》，中华风湿病学杂志，2024 -01 -15 ·