研究背景
01
心脏是新陈代谢旺盛、线粒体丰富的重要器官。线粒体稳态的破坏可降低心肌细胞的收缩功能，增加心力衰竭的风险。靶向线粒体已成为心力衰竭治疗的新方向。
近年来间充质干细胞(MSCs)治疗在心力衰竭领域的应用逐渐受到关注，旨在通过直接细胞介导和/或间接旁分泌的机制保护心脏功能。MSCs治疗心力衰竭的潜在机制可能包括通过线粒体转移与微环境进行交流，以及修复线粒体功能障碍引起的心肌损伤。因此本研究提出了一种针对线粒体功能障碍的治疗方法，即人脐带间充质干细胞(hu-MSCs)衍生线粒体(MSC-Mito)移植治疗心力衰竭。
这一治疗方法为心力衰竭患者提供了一种新的治疗策略，有望提高心力衰竭患者的生存率。
文章要点
02
2024年5月31日，山西医科大学煤炭环境治病与防治教育部重点实验室的解军教授团队在《FASEB Journal》杂志的第38卷、第10期发表了题为《Mitochondria transplantation alleviates cardiomyocytes apoptosis through inhibiting AMPKα-mTOR mediated excessive autophagy》的文章，该研究成功地通过无创静脉注射将MSC-Mito移植到心肌，为心力衰竭提供了有效的治疗方法，并且探讨了线粒体移植治疗心力衰竭的机制。
https://doi.org/10.1096/fj.202400375R
该研究首先分离出hu-MSC来源的线粒体，通过流式和动态光散射(DLS)对其进行了详细的表征。通过对分离线粒体的膜电位（MMP）分析发现从hu-MSCs分离的线粒体在细胞外能够维持短期活性。随后将hu-MSC来源的线粒体通过无创静脉注射移植到小鼠心肌，并在体外与小鼠心肌细胞共培养，发现能被心肌成功摄取（图1）。
图1 MSC - Mito的表征及其在HL-1细胞和小鼠心肌中的示踪
接着，在小鼠心衰模型中进行线粒体移植，通过超声心动图和组织学分析等发现MSC-Mito移植能够缓解药物诱导的心脏毒性（图2），减少心肌线粒体损伤和心肌细胞凋亡（图3）。
图2 MSC-Mito移植减轻DOX诱导的心力衰竭
图3 MSC-Mito抑制心肌线粒体损伤及心肌细胞凋亡
进一步通过测序（图4）及验证实验揭示MSC-Mito移植改善心力衰竭的机制。通过评估自噬相关基因表达及富集相关通路，发现MSC-Mito移植能够减轻心肌过度自噬（图5）。
图4 mRNA表达谱及DE mRNA的GO和KEGG通路分析
图5 MSC-Mito移植减轻心肌过度自噬及心肌凋亡
最后从细胞水平验证得出，线粒体移植通过恢复心肌能量供应，抑制AMPK/mTOR通路介导的过度自噬来发挥心脏保护作用（图6）。
图6 MSC-Mito移植提高心肌能量水平，抑制AMPK/mTOR诱导的过度自噬及示意图
研究小结
03
近年来，心率衰竭的死亡率居高不下，现有的治疗药物仍不能扭转局面，因此，寻找改善患者预后的新疗法十分迫切。本研究首次分析了MSC-Mito移植对心肌能量产生及AMPK-mTOR信号轴的影响，阐明了其对心肌的潜在保护作用，此研究可能为心力衰竭提供一种新的治疗策略。
参考资料：
https://doi.org/10.1096/fj.202400375R