2024年6月24日，富山大学Kaoru Inokuchi团队在Nature communications发表了“Prefrontal coding of learned and inferred knowledge during REM and NREM sleep”，揭示了前额叶在快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠期间对习得知识与推断知识的编码。
有研究提出，大脑的空闲活动有助于促进推理、洞察力和创新问题解决。然而，目前还不清楚大脑在何时以及如何能产生新颖的想法。作者展示皮层的离线活动对于从先前获得的信息中构建未经学习的推理知识既是必要的也是充分的。在传递推理范式中，雄性C57BL/6J小鼠在完成训练后的一天获得了推理能力。在学习后，无论是非快速眼动睡眠（NREM）还是快速眼动睡眠（REM）期间抑制前扣带回皮质（ACC）的神经元计算，都会破坏推理能力，而不影响已学习的知识，而在清醒状态下则没有这种影响。总的来说，该研究为理解NREM和REM睡眠在编织推理知识中的协同作用提供了机制上的见解。
图一 推理能力的出现需要在训练之后的睡眠过程
作者首先建立了一个针对小鼠的传递推理范式，用于评估基于重叠记忆的先前知识推断新信息的能力。首先，对食物限制的小鼠进行训练，让它们探索并习惯由五个不同情境（情境A、B、C、D和E）组成的竞技场。这些情境在几何形状、地板质地、墙壁颜色和图案上各不相同。在习惯化期间，小鼠对任何情境都没有表现出先天偏好。接着，对它们进行一系列基于两个情境的区分试验（A>B、B>C、C>D和D>E；其中“>”表示前者比后者更受欢迎）。小鼠应该更偏好于奖励它们含糖片的情境。每天，小鼠在两个时段接受两个情境区分的训练，每个时段包含五次试验。在每次试验中，小鼠被放入只有两个开放情境的竞技场，而其他三个情境则是关闭的。正确的选择需要两个步骤：（1）进入指定的正确情境，（2）在指定情境中连续停留10秒，然后小鼠会获得含糖片。当在四个情境区分中达到正确表现的标准（80%的正确试验）后，小鼠被分为两组。第一组仅接受强化时段，而第二组则接受随机训练时段。然后，在训练的最后一天（T1）和随后的三天（T2、T3和T4）对小鼠进行推理和非推理测试。接受了随机训练的小鼠在所有测试中除了T1之外都做出了正确的推理，这体现在正确试验数量的增加和选择正确情境的延迟时间的减少。另一方面，仅接受强化训练而无随机化的老鼠在任何测试中都没有表现出推理能力；在T1中无法正确推理以及在T2中表现出推理能力表明，推理并不是在重复训练过程中在线产生的，而是可能需要一个孵化期或训练后的睡眠。在测试时段后立即将小鼠睡眠剥夺4小时，小鼠达到了正确训练表现的标准，睡眠剥夺阻碍了推理能力；小鼠的正确表现保持在偶然水平，它们的决策过程也被延迟。然而，睡眠剥夺并未影响非推理测试或原始前提测试的表现。这表明，最后一次随机训练后的睡眠对于构建偏好完整层次结构以及后续推理能力的发展至关重要，但对于A和E对或原始前提表征的维持则不是必不可少的。这一结果表明，T1期间的暴露对于T2期间推理的出现并非必要，这表明推理是一种高于直接学习结果的高级过程。
图二 睡眠期间的ACC计算对于推理能力的出现至关重要
接下来在小鼠ACC注射AAV-CaMKIIArchT 3.0-eYFP病毒，用ArchT 3.0标记兴奋性神经元。随后，小鼠完成传递推理任务，在训练的最后一天和测试日，在清醒、NREM睡眠或REM睡眠期间进行了光遗传学抑制。清醒期间对ACC的光遗传学抑制并未影响推理能力，小鼠在推理、非推理测试中均达到了较高的正确表现。相反，无论是在NREM睡眠还是REM睡眠期间接受ACC光遗传学抑制的小鼠都无法正确推理，正确试验的百分比与偶然水平无明显差异。而且，NREM和REM组的选择延迟显著长于清醒组。这些数据表明，ACC的计算对于睡眠期间推理能力的演变是必要的，但在清醒期间则不是必需的。
图三 REM睡眠激发了在MEC→ACC通路中从有限训练中进行推断的能力
为了建立ACC共激活编码与推理处理之间的因果联系，作者试图识别并操作参与ACC共激活形成的神经回路。ACC的共激活编码可能依赖于与其相连的上游结构-内侧内嗅皮层(MEC)的突触输入，MEC被认为参与传递性推理过程。作者测试了这种共激活在诱发不充分训练中的推理行为方面的充分性。在小鼠MEC中注射了编码光敏感神经元激活剂(oChIEF)的病毒，该激活剂受人突触素(hSyn)1启动子控制。小鼠被置于传递性推理任务中，其中，创造推理所必需的随机训练被替换为在NREM或REM睡眠期间，通过4Hz频率光遗传激活MEC神经元在ACC内的轴突末梢。所有组别在前提训练期间都达到了正确表现的标准。在既没有随机训练也没有MEC→ACC回路激活的情况下，小鼠无法正确推理，如B和D情境测试中的正确试验次数与偶然水平无显著差异。相反，仅在REM睡眠期间，而非NREM睡眠期间，激活MEC→ACC网络导致了在T2、T3和T4中出现了推理，小鼠展现出了明显多于T1的正确试验次数；对奖励情境的选择速度也更快。这些结果突显了睡眠阶段（NREM和REM睡眠）在推理处理中的可分离贡献。
综上所述，REM睡眠促进从不充分知识中进行推理的能力可能激发了提升认知表现的新方法的发展。最近的一项研究报告表明杏仁核中的多巴胺信号对于从NREM睡眠过渡到REM睡眠至关重要。综合来看，该研究揭示了涉及多巴胺信号异常的疾病（如帕金森病和注意力缺陷多动障碍）中发生的智力和认知障碍的机制。REM睡眠灵活地重组我们知识的能力可以提供新的行为模式，以促进更高阶的大脑功能，例如决策制定和创造性思维。这些发现强调了REM睡眠在认知过程中的独特作用，并提示通过调节睡眠阶段，特别是REM睡眠，有可能成为改善认知功能和治疗相关疾病的潜在策略。
https://doi.org/10.1038/s41467-024-48816-x
找实验方法，上脑声常谈