有望逆转早期认知衰退！新研究提出阿尔茨海默病候选新药
学术经纬
2024-06-24 09:24
发布于江苏
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在一项发表于
Brain Research
的研究中，来自日本冲绳科学技术研究所（OIST）的科学家提出了逆转早期认知障碍的新策略。
利用一种名为PHDP5的合成多肽，研究团队成功逆转了小鼠的阿尔茨海默病（AD）症状，为在AD造成不可逆损伤之前挽救大脑功能指明了新的方向。
神经元之间的信号传递离不开突触，突触小泡含有高浓度的化学神经递质，在神经末梢兴奋时，突触小泡中的递质释放，从而实现突触传递。
突触小泡不是无限供应的。为了确保这个过程正常进行，突触小泡在释放出神经递质后，需要通过内吞作用实现回收再利用。而
发动蛋白（dynamin）
是实现突触小泡循环的重要一环
，它们可以将突触小泡从细胞膜上“切割”下来。
发动蛋白的另一个特点是，它们常常与构成细胞骨架的微管结合。这时，就要提到我们熟悉的AD病理相关蛋白——tau蛋白了。正常情况下，tau蛋白参与维持微管的稳定。但在AD早期阶段，tau蛋白开始与微管分离，并且组装形成大量新的微管。
这时问题就来了，由于发动蛋白喜欢与微管结合，因此
过量的微管将发动蛋白都消耗了，让它们无法参与突触小泡的内吞作用，突触传递也受到了损害。
▲突触小泡循环示意图
（图片来源：OIST；参考资料[2]）
研究团队关注的，正是发动蛋白与微管的相互作用。他们选择了源自发动蛋白1的PH同源结构域的合成多肽PHDP5。
PHDP5可以抑制发动蛋白-微管相互作用，挽救被tau蛋白损伤的内吞作用以及突触传递。
该团队此前在体外研究中已经证实，使用PHDP5抑制发动蛋白-微管相互作用可以带来积极的效果。
在最新论文中，研究团队在AD小鼠模型中进一步检验了PHDP5的作用。为了实现体内治疗，研究团队首先需要解决的是递送问题，也就是如何穿过血脑屏障，将PHDP5准确递送至大脑的记忆中心海马。
图片
来源：
123RF
为此，
作者对PHDP5进行了改造，使其含有一种细胞穿膜肽；此外，PHDP5的递送场所选在了鼻腔
——一方面，这里的血脑屏障尚未发育完全；另一方面，鼻腔也靠近海马区域。因此，PHDP5可以被高效递送至海马，并且将对身体其他部位的潜在副作用尽可能降低。
利用该策略，研究团队对早期AD的小鼠模型展开治疗，并且进行了空间学习与记忆能力的行为测试。结果，
经过PHDP5治疗的AD小鼠在学习和记忆方面表现出显著改善，表现接近未患病的小鼠。
这些实验结果说明了通过抑制发动蛋白-微管相互作用，可以逆转早期认知衰退，并带来了治疗人类AD的候选药物。研究团队表示，他们期待接下来能够与制药公司合作，开展PHDP5的临床试验。
参考资料：
[1] Chia-Jung Chang et al, The microtubule-dynamin binding inhibitor peptide PHDP5 rescues spatial learning and memory deficits in Alzheimer's disease model mice,
Brain Research
(2024). DOI: 10.1016/j.brainres.2024.148987
[2] Novel treatment effectively treats cognitive decline in mice with Alzheimer's disease.
Retrieved June 21, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-06-treatment-effectively-cognitive-decline-mice.html