《自然》：以前所未有的视角理解脊髓损伤！有望带来全新基因疗法

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学术经纬

2024-06-23 08:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

▎药明康德内容团队编辑  

脊髓损伤会对神经组织造成不可逆的破坏，导致永久性的神经功能损伤。损伤一旦发生，几乎无法治愈。科学家们已经绘制了脊髓损伤细胞机制的通用性图谱，但由于脊髓细胞的复杂性，对于每种细胞类型各自的作用与响应，人们却仍然缺乏特异性的了解，这也阻碍了对脊髓损伤的靶向治疗。

现在，来自洛桑联邦理工学院的研究团队取得了一项重大进展。研究团队将4份脊髓损伤图谱汇总为一个名为Tabulae Paralytica的开源项目，这张图谱以前所未有的分辨率描绘了小鼠脊髓损伤后每个细胞中的复杂分子过程，揭示了脊髓损伤的细胞与分子动力学，并且帮助作者找到了全新的基因疗法。相关进展发表于最新一期《自然》期刊。

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“在这项研究中，我们的目标是彻底改变对脊髓损伤的生物学理解，”领导这项研究的Grégoire Courtine教授说。

为此，研究团队综合利用了单细胞测序和空间转录组学技术，并且还开发了新的机器学习工具，用于描绘单个细胞的遗传效应，及其在脊髓内的时空定位。研究最终生成的Tabulae Paralytica，将以下4份图谱整合至同一个框架中，它们分别是：包含了50万个细胞的单核转录组图谱、将同一细胞核内转录组和表观基因组学结果配对的多组学图谱，以及两份包含了4个时间、空间维度的脊髓损伤空间转录组图谱。

“Tabulae Paralytica提供了小鼠脊髓损伤在空间和时间上的细胞和分子动力学详细视图，填补了以往认知的空白，为靶向治疗和加速康复铺平了道路。” Courtine教授总结道。

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▲研究绘制了小鼠脊髓损伤的4维时空转录组图谱（图片来源：参考资料[1]）

研究团队基于Tabulae Paralytica意识到，脊髓损伤后需要在免疫豁免环境和神经外环境之间重新建立三重神经保护屏障，分别是：血液-脊髓屏障、脑脊液-脊髓屏障，以及星形胶质细胞屏障。然而，老年小鼠却无法形成这样的屏障，它们的星形胶质细胞失去了对损伤作出应答的能力。

在很长一段时间内，人们都认为星形胶质细胞不利于神经修复，而这项研究再次否定了这一传统观点，表明星形胶质细胞具有重要的保护作用，可以帮助修复脊髓损伤。基于这一发现，研究团队也设计了重建三重保护屏障、帮助老年小鼠恢复行走能力的基因治疗策略。

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▲基因疗法重建了老年小鼠的三重神经保护屏障、恢复行走能力（图片来源：参考资料[1]）

该研究的另一项关键发现是确定了一类在脊髓损伤后上调神经回路重组程序的神经元，称为Vsx2 神经元。“我们之前的研究已经指向了这一观点，但有了全新、精细的理解后，我们现在可以肯定地说，Vsx2神经元主要负责重组神经回路。”该研究的另一位通讯作者Jordan Squair博士表示。

“现在我们拥有了一张详细的图谱，它不仅告诉我们哪些细胞参与其中，还向我们展示了它们在受伤和恢复过程中如何相互作用和变化，”Squair博士解释说，“这种全面的理解对于开发精确靶向特定细胞的疗法至关重要，也为更有效的精准治疗铺平了道路。”


参考资料：
[1] Skinnider, M.A., Gautier, M., Teo, A.Y.Y. et al. Single-cell and spatial atlases of spinal cord injury in the Tabulae Paralytica. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07504-y
[2] Tabulae Paralytica: Mapping the biology of spinal cord injury in unprecedented detail. Retrieved June 19, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1048493