主任查房：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，抗菌药物应首选什么？

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呼吸时间

2024-06-21 20:00

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA) 几乎遍布全球，是诱发社区相关性及院内感染的重要病原菌。本文对 MRSA 肺炎的抗菌药物治疗作一简单综述，以期帮助呼吸科年轻医师合理用药，提高诊疗水平。

常用抗 MRSA 药物



1.  万古霉素：该药是临床常用的糖肽类抗菌药物，主要用于治疗革兰阳性球菌感染，尤其是 MRSA 感染的一线治疗。

其抗 MRSA 作用主要通过抑制 MRSA 细胞壁合成，抑制 MRSA 细胞质内 RNA 合成，以及影响 MRSA 细胞膜通透性实现。其常见不良反应包括肾毒性、耳毒性、红人综合征、变态反应等。

推荐监测万古霉素药物谷浓度和药时曲线下面积（AUC 0~24 h ）以提高疗效和降低肾毒性。对于普通感染的成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在 10~15 mg/L，AUC 0~24 h 的目标范围在 400~650 mg·h·L-1。

2.  去甲万古霉素：该药是我国自主研发的糖肽类抗菌药物，其药物结构比万古霉素少一个甲基，抗菌谱和抗菌活性与万古霉素相同，不良反应也相似，但抗感染成本明显低于万古霉素。

3.  替考拉宁：该药与万古霉素同属糖肽类，是我国临床常用的重要的抗革兰阳性菌感染药物，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各类感染。

其分子结构与万古霉素相似，主要作用机制为特异性与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，从而引起细菌细胞壁缺陷，导致细菌死亡。常见不良反应一般轻微且短暂，严重不良反应较罕见。

该药蛋白结合率为 90%~95%，消除半衰期长达 47~100 h，肾功能不全者消除半衰期进一步延长，血液透析和腹膜透析均不能清除本品。

4.  利奈唑胺：该药是噁唑烷酮类化学合成抗菌药物，2002 年在美国被批准用于成年人和新生儿，2007 年 9 月在我国被批准用于临床。在临床上主要用于治疗耐青霉素和耐多药肺炎链球菌肺炎、MRSA 所致复杂和单纯皮肤和软组织感染或耐万古霉素肠球菌感染。

利奈唑胺作用机制为选择性与核糖体 50s 亚单位结合，阻碍起始复合物形成，从而干扰蛋白质合成，起到抑菌作用。这种独特的作用机制，使得利奈唑胺与其他抗菌药物之间不易产生交叉耐药。利奈唑胺主要不良反应是味觉改变、血小板减少及白细胞减少，长期服用还可能引发骨髓抑制。

常用治疗 MRSA 药物中，仅利奈唑胺有口服剂型。该药口服生物利用度 100%，疗效与注射剂无差异。

5.  达托霉素：该药是具有环状结构的脂肽类化合物，临床主要用于治疗革兰阳性球菌引起的复杂皮肤软组织感染，以及葡萄球菌引起的菌血症、心内膜炎。

作用机制为其亲脂端尾部在钙离子（Ca2+）辅助下插入细菌细胞膜，形成离子 [主要为钾离子（K+）] 外流通道，细胞膜快速除极，抑制 DNA、RNA 和蛋白质的合成，最终导致细菌死亡。

其杀灭细菌但不引起细菌细胞裂解，能降低由于细菌崩解时释放的毒素而引起潜在并发症和炎性反应的风险。其治疗 MRSA 药物敏感性高，可能和其在临床上的使用时间短有关。

6.  替加环素：该药是甘氨酰环素类抗菌药物，可以克服细菌对四环素类耐药。FDA 批准其用于治疗复杂皮肤软组织感染（包括 MRSA 引起的）和敏感菌引起的腹腔感染（不包括 MRSA 引起的）。其作用机制主要是，通过与细菌 30s 核糖体亚基结合，阻止氨基酰 tRNA 进入核糖体 A 位，从而抑制细菌蛋白质合成。主要不良反应是恶心、呕吐。替加环素抗菌谱广，常用于院内多重耐药菌感染的治疗，治疗 MRSA 感染非一线用药。

治疗 MRSA 肺炎时，上述药物如何选择？



结合一些临床研究证据，我们先将上述药物作一下对比。

1
替考拉宁 vs 万古霉素



替考拉宁的结构中存在特有的乙酰基，使其比万古霉素更易渗透组织和细胞。在治疗肺部 MRSA 感染的临床研究中，替考拉宁和万古霉素的疗效和安全性相当，但替考拉宁使用疗程较短。究其原因，可能是由于替考拉宁在肺部的渗透性比万古霉素强，局部组织浓度更高，从而缩短杀死 MRSA 的时间，使替考拉宁的治疗时间缩短 [1]。在治疗老年、儿童 MRSA 感染肺炎时，替考拉宁安全性较万古霉素好，因为万古霉素滴速过快可能出现红人综合征，且其肾毒性比替考拉宁高，尤其是老年患者，更需要个体化给药和监测血药浓度；而替考拉宁的肾毒性较低，不会出现红人综合征，常见不良反应为静脉炎、中枢神经系统症状等。

2
利奈唑胺 vs 万古霉素



利奈唑胺治疗血流感染疗效稍弱于万古霉素，但在穿透肺上皮内膜液方面优于万古霉素 [2]。Meta 分析显示 [3]，在治疗肺炎和皮肤软组织感染方面，利奈唑胺的临床疗效优于万古霉素，尤其是在治疗肺炎方面不仅疗效优于万古霉素，而且经济性也优于万古霉素。在不良反应方面，利奈唑胺致血小板降低发生率相对较高，万古霉素致肾损害和皮疹发生率较高。另外，利奈唑胺可以很好地进行静脉和口服剂型的置换。

3
利奈唑胺 vs 替考拉宁



利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中的穿透性比替考拉宁最少高 3 倍，且在给药后 24 h 内肺上皮细胞衬液浓度始终高于利奈唑胺最低抑菌浓度的 90%。在治疗 MRSA 感染方面，利奈唑胺与替考拉宁疗效相当，但在治疗 MRSA 肺炎时，利奈唑胺更优 [3]。

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达托霉素 vs 万古霉素



与万古霉素相比，达托霉素对 MRSA 感染的敏感率更高，杀菌速度更快，安全性较好，但达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不能用于肺部感染的治疗 [4]。

如果高度怀疑 MRSA 感染所致复杂的皮肤软组织感染、菌血症以及心内膜炎，可选择达托霉素。

综上，虽然万古霉素是治疗 MRSA 感染的经典药物，但在治疗 MRSA 肺炎时，利奈唑胺疗效更优，应作为首选。相较万古霉素，利奈唑胺尤其适用于高龄（≥ 65 岁）、万古霉素 MIC ≥ 1.5 mg/L、肾功能不全或同时接受肾毒性药物的患者，使用时需要监测血小板计数 [5]。

哪些肺炎患者需要经验性抗 MRSA 治疗？



经验性抗 MRSA 药物应提供给有 MRSA 危险因素的患者，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染/定植史、既往广谱药物对革兰氏阴性菌无反应、医院或病区 MRSA 感染频率高、标本革兰氏染色阳性结果。

MRSA 肺炎治疗需要联合用药吗？



体外证据表明，β-内酰胺类药物、氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星） 和糖肽类药物之间存在协同作用，降低了细菌突变的频率 [6]。动物实验证实 [7]，克林霉素能降低 MRSA 感染小鼠肺组织的载菌量，减轻病理损伤和炎症反应，减轻呼吸道及全身症状，进而提高生存率。这些协同联合治疗在 MRSA 肺炎经验性治疗中的潜在作用需要在临床试验中进一步的研究。

MRSA 肺炎需要尽早启动抗感染治疗，合适的抗感染治疗能改善患者预后和降低死亡率。临床医生需要科学选药，根据患者症状改善、影像学、微生物学情况确定用药疗程，及时评估疗效和监测不良反应发生情况，保证患者用药安全。




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本文作者：北大医疗潞安医院 副主任药师 韩国将
策划：超超 
题图：站酷海洛
参考文献：
[1] He N，Su S，Ye ZK，et al. Evidence-based guideline for therapeutic drug monitoring of vancomycin：2020 update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring，Chinese Pharmacological Society［J］. Clin Infect Dis，2020.71（Suppl）：S363- S371.
[2]  李静. 利奈唑胺、替考拉宁及万古霉素治疗院内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 肺炎的临床疗效及安全性分析 [J]. 海峡药学,2018,30(1):187-188.
[3] Conte JE, Golden JA, McQuitty M, et al. Effects of gender, AIDS, and acetylator status on intrapulmonary concentrations of isoniazid. Antimicrob Agents Chemother. 2002:46: 2358–64.
[4]  彭洋, 陈小凤, 毕嘉琦, 姚振江. 利奈唑胺与替考拉宁比较治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的 Meta 分析 [J]. 中国循证医学杂志,2013,13(11):1340-1346.
[5] Cao B, Tan TT, Poon E, Wang JT, Kumar S, Liam CH, Ahmed K, Moral P, Qiu H, Barez MY, Buntaran L, Tampubolon OE, Thamlikitkul V. Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in Asia. Clin Respir J. 2015 Apr;9(2):129-42.
[6] Drago L, De Vecchi E, Nicola L, Gismondo MR. In vitro evaluation of antibiotics』combinations for empirical therapy of suspected methicillin resistant Staphylococcus  aureus severe respiratory infections. BMC Infect Dis. 2007:7-111.
[7]  徐若男，胡旸，刘颖梅等 . 克林霉素对小鼠社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的治疗价值 [J]. 国际呼吸杂志，2013，33(10):721-724.