编者按：2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会圆满落幕。本次大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队的两项研究【ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).（摘要号：1020）；LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer（摘要号：1052）】分别以快速口头报告和壁报展示的形式在会上亮相，肿瘤瞭望特邀胡夕春教授在会上对两项研究的相关背景及最新数据进行介绍。
01
研究题目：
1052——LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer[1]
胡夕春教授ASCO讲课视频回放
LEONARDA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，入组了HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在晚期既往未接受过系统治疗。患者按1∶1的比例随机分配至lerociclib（每日两次，每次150 mg）联合来曲唑组或安慰剂联合来曲唑组。主要研究终点是由研究者评估的PFS。次要终点包括由盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性等。中期分析计划在PFS事件达到约80例时进行。
截至2023年9月20日，共有279名患者被随机分配（137名患者接受lerociclib+来曲唑治疗，142名患者接受安慰剂+来曲唑治疗），中位随访时间为12.91个月。基线特征在各组之间相似。
中位随访12.9个月，共报告了83起PFS事件。与安慰剂+来曲唑相比，lerociclib+来曲唑显著改善了患者的PFS（中位PFS：未达到[NR]vs. 16.56个月；HR=0.464；95% CI：0.293～0.733；P=0.0004）。BICR分析证实了这些结果（中位PFS：NR vs. NR；HR=0.457；95% CI：0.274～0.761；P=0.0011）。亚组获益是一致的，包括内脏转移、广泛转移部位和既往（新）辅助内分泌治疗等患者。对于基线可测量疾病的患者，lerociclib+来曲唑的ORR率（62.3%）高于安慰剂组（48.5%）。
在数据截止时，该研究患者的OS数据尚不成熟。不良反应主要为血液学毒性，其中3-4级中性粒细胞减少（3级：41.6% vs. 0.7%；4级：5.1% vs. 0%）和白细胞减少（3级：27.0% vs. 0%；4级：1.5% vs. 0%）的发生率较高。所有中性粒细胞减少和白细胞减少均被认为是与治疗相关。3级腹泻很少发生，仅在lerociclib组中报告了1例（0.7%）。lerociclib组（4.4%，3级：1.5%）和安慰剂组（3.5%，3级：0.7%）报告的QTc延长相似。未报告静脉血栓栓塞。lerociclib组的严重不良事件（AEs）略高（13.1% vs. 7.7%）。在接受lerociclib治疗的患者中，因不良事件而停止治疗的情况罕见（1例患者[0.7%]）。
研究者说
胡夕春教授：2024年ASCO年会上，我们团队开展的关于CDK4/6抑制剂——lerociclib（来罗西利）的研究（摘要号：1052——LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer）进行了壁报展示。回想2023年ASCO年会上的壁报讨论环节，徐兵河院士团队曾报道过来罗西利/氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗中的（摘要号：1017——Lerociclib/Fulvestrant May Reduce Risk of Disease Progression in Advanced HR-Positive/HER2-Negative Breast Cancer）阳性结果。LEONARDA-1是来罗西利用于治疗HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌患者的第一个3期随机对照试验，LEONARDA-1研究入组的患者大多数至少接受过一次含紫杉醇、蒽环类或环磷酰胺的化疗；29.1%的患者在复发和转移阶段接受过一线化疗。2023年ASCO大会上公布的数据结果表明，与氟维司群/安慰剂相比，来罗西利/氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可显著改善患者的无进展生存期（PFS，HR 0.45，P＜0.001）。
2024年ASCO年会上，我们团队报道的则是lerociclib联合来曲唑或安慰剂联合来曲唑（LEONARDA-2研究）在HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗中的疗效和安全性。该研究结果显示，lerociclib联合来曲唑在HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中表现出了优异的安全性，并显著延长了患者的PFS，且患者获益在所有临床亚组中均保持一致，表明lerociclib作为一种可行的一线治疗选择，有较好的疗效-风险平衡。
无论是去年报道的LEONARDA-1研究中lerociclib在二线治疗中的数据，还是今年报道的LEONARDA-2研究中lerociclib在一线治疗中数据，都显示lerociclib联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌患者中有较好的安全性。这也提示我们，在患者治疗过程中，应尽早选择有效率高的治疗药物，对于晚期乳腺癌患者的后线治疗，我们不但要保证患者治疗的疗效，同时也要关注其治疗安全性。患者治疗过程中的安全性和生活质量得以保证，就会有更多的患者选择继续选择使用该药物进行治疗，其治疗依从性也会更高。
我希望lerociclib能尽快在国内获批，同时也希望不同的CDK4/6抑制剂能够开展头对头比较的临床试验，让更多患者知道哪种CDK4/6抑制剂效果更好、安全性更高，从而帮助我们进行临床治疗选择。
02
研究题目：
1020——ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).[2]
胡夕春教授ASCO讲课视频回放
ARX788是一种新型抗HER2抗体-药物偶联物（ADC），通过特定位点与强力细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin 269偶联而成。2024 ASCO大会上，我们报告了在基于曲妥珠单抗治疗进展的患者中进行的无缝II/III期试验（ACE-Breast-02）的中期结果。
ACE-Breast-02在中国85个中心进行，针对HER2+（FISH+或IHC3+）晚期乳腺癌（ABC）患者。先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者被按1:1的比例随机分配，接受ARX788（1.5 mg/kg，静脉注射，每三周一次）或拉帕替尼联合卡培他滨（LC，拉帕替尼1250 mg，每日一次；卡培他滨1000 mg/m2，每日两次，第1～14天，每三周一次）治疗，根据先前的化疗线数（0～1与＞1）和内脏转移（有与无）进行分层。ARX788治疗前未采取任何预防性措施。主要终点是由BIRC评估的PFS。
截至2022年12月21日，共有221名患者被随机分配接受ARX788治疗，220名患者接受LC治疗，共发生了240起PFS事件。中位随访11.14个月，根据BIRC的评估，ARX788组的中位PFS为11.33个月，而LC组为8.25个月（HR 0.64，P=0.0006）。
任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）分别发生在98.6%（217/220）和99.1%（213/215）的患者中。两组中3-5级的TRAEs相似（分别为41.4%和40.0%），最常见的是视力模糊（12.3%）、干眼症（9.1%）、角膜病变（5.9%）和间质性肺病（5.9%）与ARX788相关，而手足综合征（18.1%）、低钾血症（5.1%）、腹泻（4.2%）与LC相关。
71名患者（32.3%）在使用ARX788后出现了间质性肺病，主要是1级或2级（26.8%），其中3名（1.4%）可能与药物相关的死亡有关。164名患者（74.5%）出现了与ARX788相关的眼部事件，主要是1级或2级（55.5%），没有出现4级或5级眼部事件。
研究者说
胡夕春教授：在本届ASCO大会上，我们团队的一项研究入选了快速口头报告“摘要号：1020——ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate（ADC）, versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer（ABC）”。ARX788是一种新型抗HER2抗体-药物偶联物（ADC），通过特定位点与强力细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin 269偶联而成，药物抗体比（DAR值）稳定在2左右。
ARX788在晚期乳腺癌中的I期临床试验结果显示[3]，该药物对于HER2阳性乳腺癌患者有较好的治疗疗效，在1.5mg/kg每三周一次的推荐剂量组中客观缓解率达到65.5%，mPFS达17.02个月。此次大会上，我们报告了基于曲妥珠单抗治疗进展的患者中进行的无缝Ⅱ/Ⅲ期试验的中期结果。
在该项研究中，我们首先入组了160例患者，完成4个周期时患者访视后并对该临床试验能否继续招募患者进行了评估，直到达到440例患者的入组量。而在实际临床研究开展过程中，我们共入组了441例患者。结果显示，ARX788组的中位PFS为11.33个月，而LC组为8.25个月（HR 0.64，P=0.0006）。该研究结果提示，ARX788能够降低HER2阳性晚期乳腺癌患者36%的疾病进展风险。记得当时我们设计该临床试验时，我国HER2阳性晚期乳腺癌患者二线标准治疗方案还是卡培他滨+拉帕替尼，但随着治疗方案的变化，如今该方案已经不再是标准治疗了，这也是我们的临床试验未争取到口头报告，只争取到大会快速口头报告的原因之一。
由于ARX788采用了新的技术，因此其在血液中游离药物浓度非常低，该药物带来的胃肠道毒性、血液系统毒性相较于其他ADC药物也较低。此外，该药物在使用前不需要给予任何的预防措施（如止吐药物等）。其最常见的毒性是肝脏毒性，但是临床试验中患者出现的级别较低。值得我们特别关注的不良反应中，间质性肺病主要发生在治疗4个月以后，但总体来说可防、可控。眼毒性出现时间较早（三个月内），因此，在药物应用早期我们应对患者进行眼毒性相关宣教。
▌参考文献：
1、Xichun Hu,et al. LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer. 2024 ASCO abstract 1052
2、Xichun Hu,et al. ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).2024 ASCO abstract 1020.
3、 Zhang J, et al. Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer [published online ahead of print, 2022 May 26]. Clin Cancer Res. 2022;clincanres.0456.2022-2-11 09:49:17.170. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-045
复旦大学附属肿瘤医院大内科首席 博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院） 大内科主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
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