陈恩强教授：肿瘤科医生如何识别胆汁淤积

随着肝癌治疗药物的快速发展，肿瘤患者的预后越来越好。抗肿瘤药物大多为细胞毒类药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞不可避免地产生损伤，药物性肝损伤（DILI）是化疗药物较常见的不良反应。因此，除了抗结核药物、中成药物以外，抗肿瘤药物导致的DILI也是大家日益关注的话题。

引发DILI的抗肿瘤药物包括常规化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）。西方国家抗肿瘤药物导致肝损伤的占比介于5%-8%，在亚洲，日本和我国的数据显示，10%和8.34%的DILI患者由抗肿瘤药物导致[1]。

此外，中医药目前在抗肿瘤治疗应用较广泛，中药引起的肝损伤一直是阻碍中医药在抗肿瘤治疗发展的关键。中国大陆地区中草药及膳食补充剂引起的药物性肝损伤占比26.81%。中药导致肝损伤可以分为以下几种情况：

1）中草药直接导致肝损伤；

2）药物配伍不当；

3）用药剂量过量和/或用药时间过长；

4）加工炮制不当；

5）品种混用。

多数急性DILI患者在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常，预后良好。然而，少数患者可出现病情重症化或恶化，进展ALF/SALF需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等不良临床结局[2]。DILI患者由于肝功能损害，迫使抗肿瘤治疗强度减低，从而影响疗效，有研究显示，肿瘤患者发生肝损伤显著降低患者生存获益[3]。

肝内外的各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液均可引起胆汁淤积。按照发生部位的不同，胆汁淤积分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积，临床上肝内胆汁淤积较为常见。抗肿瘤药物的广泛应用是引起胆汁淤积发生率增加的重要原因之一[4]。

1. 生理情况下的胆汁生成与排出

胆汁的产生与排出是一个复杂的过程，涉及肝细胞、胆管细胞、胆汁酸转运蛋白和各种细胞表面调节受体。

1）肝细胞负责75%的胆汁生成：人每天总胆汁流约600ml，其中肝细胞产生约450ml（包括胆盐依赖性胆汁，约225ml/d和非胆盐依赖性胆汁，约225ml/d），胆管细胞产生另外150ml/d的胆汁。分布在肝细胞和胆管细胞上的胆汁酸转运蛋白能协调胆汁的形成。

2）胆管细胞参与胆汁酸转运：胆汁经胆管进入十二指肠参与消化。胆管细胞不仅具有分泌功能，更重要的是参与胆汁酸的转运。分布在胆管细胞上的细胞表面受体可以调节胆管细胞分泌和功能[5]。

2. 胆汁淤积的常见类型

根据细胞学损害部位，胆汁淤积可以分为肝细胞性和胆管细胞性胆汁淤积。

➤ 胆管性胆汁淤积由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致，常见类型有：原发性胆汁性肝硬化（PBC）；原发性硬化性胆管炎（PSC）；恶性肿瘤及胆总管狭窄等引起的阻塞性胆汁淤积性肝病。

3. 胆汁淤积性肝病的两种病理生理学模式

在胆汁淤积性肝病疾病发生发展过程中，可呈现为两种病理生理模式。一种是“上升”或“自下而上”模式，即损害首先从胆管上皮细胞、胆管细胞开始，然后累及到肝细胞，和“下降”或“自上而下”模式，即损害先从肝细胞开始然后累及到胆管细胞。上升型多见于PBC和PSC。下降型多见于因感染、病毒、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、药物等引起的肝细胞原发性损伤。

4. 胆汁淤积的诊断

肝内胆汁淤积早期通常缺乏特异性症状。碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高是胆汁淤积最具特征性的早期表现。

ALP存在于肝细胞的胞浆和毛细胆管细胞膜表面，血浆中的ALP超过80%来自肝和骨骼，少量来自小肠。当胆汁排泄不畅，毛细胆管内压升高，可诱发ALP产生增多，加之胆汁酸凭借其表面活性作用，将ALP从脂质膜上溶析下来，使血清ALP明显升高。

GGT位于大多数细胞和器官组织的细胞膜上，但更常见于肝细胞，可调节谷胱甘肽（GSH）的代谢，后者是细胞内最丰富的抗氧化剂。GGT升高比其他血清酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高。

中国权威指南共识推荐[6]可通过ALP和GGT升高诊断胆汁淤积。胆汁淤积性肝病管理指南推荐的胆汁淤积诊断标准为：ALP＞1.5×ULN；且GGT＞3×ULN。但需注意在一些特殊类型胆汁淤积性肝病如：FIC1、2、4、5、6型和SUSP53缺陷病等表现为结合胆红素或胆汁酸升高，GGT可不高；IFC3型、Alagille、Citrin缺陷病、胆管板发育畸形（Caroli病和先天性及囊性肝纤维化）和Niemann-Pick病（C1／C2型）GGT很高。

肝内胆汁淤积诊治专家共识[7]中对肝内胆汁淤积尚无明确的诊断标准，通常ALP>1.5×ULN，GGT>3×ULN即可判断存在肝内胆汁淤积。

胆汁淤积主要临床表现包括高胆红素血症、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。其中最显著的表现为黄疸，即“胆红素升高”，血清总胆红素>34μmol/L称为显性黄疸，血清总胆红素17.1-34μmol/L之间为隐性黄疸。黄疸或高胆红素血症是胆汁淤积严重时的表现，但是也有很多胆汁淤积早期患者不出现黄疸。

5. 抗肿瘤药物肝损伤诊断的基本条件

1） 有抗肿瘤药物使用史；

2） 可能有危险因素和药物以往的肝毒性信息；

3） 肝脏损伤发生有潜伏期（1-4周）；

4） 排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤；

5） 停用抗肿瘤药物后，肝功能指标有所改善；

6） 偶尔再次予控瘤药物后，再次出现肝功能异常，通常迅速激发肝损伤。

其中1和2是诊断抗肿瘤药物肝损伤的必要条件，3-6是非必要条件。

6. DILI的分型

基于肝损伤生物化学异常模式可将DILI分为不同分型，包括肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。R值计算通常是基于首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果。R≥5为肝细胞损伤型，R≤2为胆汁淤积型，2＜R＜5为混合型。

不同分型呈现不同的病理表现，会出现乏力、瘙痒等临床表现。肝细胞损伤型中肝细胞损伤性轻者可无任何症状。重者则可出现黄疸，如全身皮肤和/或巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积型中胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。胆汁淤积进展为急性/亚急性肝衰竭者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。

7. DILI诊断书写规范

抗肿瘤药物相关性肝损伤诊断包含：

①诊断命名（化疗药物或靶向药物或免疫药物或中药所致肝损伤）

②临床类型（肝细胞型或胆汁淤积型或混合型）

③病程（急性或慢性）

④RUCAM评分（极可能或可能）

⑤严重程度（1级或2级）

1. 肿瘤患者DILI的治疗目标与基本治疗原则

DILI的治疗目标为：

1）促进肝损伤尽早恢复；

2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；

3）减少DILI事件对原发疾病治疗的影响。

DILI的基本治疗原则为：

1）及时停用可疑控瘤相关药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

2）应充分权衡停药引起肿瘤进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

3）根据临床类型选用适当的药物治疗；

4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

2. 肝内胆汁淤积治疗策略探讨

目前胆汁淤积性肝病的治疗原则是去除病因和针对胆汁淤积的治疗。治疗原发病，去除病因是治疗胆汁淤积的关键，对药物和酒精引起的胆汁淤积应及时停药和戒酒，对乙型和丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎应及时抗病毒治疗。无症状的胆汁淤积患者，可针对ALP和GGT升高进行对症处理。《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》2021版还提出：很多胆汁淤积患者普遍存在抑郁、疲劳等症状，因此治疗过程中需要格外特别注意患者的情绪管理。

3. 肝内胆汁淤积治疗策略探讨

1）ICIs相关DILI：首选糖皮质激素（甲基强的松龙等）；对激素应答不佳可加用麦考酚酯、他克莫司或硫唑嘌呤等免疫抑制剂。

2）肝细胞损伤型：异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。以ALT/AST升高的轻、中症肝细胞损伤型DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片等药物。

3）药物导致急性/亚急性肝衰竭：静脉注射N-乙酰半胱氨酸。

4）胆汁淤积型DILI：以ALP升高的胆汁淤积型DILI，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸。

不推荐2种或以上都以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用。对于混合型DILI，选择一种以降低ALT为主，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的。

4. 肿瘤患者DILI的监测

对肿瘤患者进行主动的监测，有利于预防严重肝损伤的发生。

1）监测内容：抗肿瘤药物治疗前、治疗期间和治疗后应接受完整的血清肝脏生物化学检查，评估基线情况并定期监测。

2）监测频率：可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整。

3）注意事项：第一，应根据基线或监测中的肝脏生物化学检查结果仔细评估潜在获益/风险后，做出抗肿瘤治疗临床决策。第二，存在ICIs肝毒性可能的风险因素者在制定含ICIs抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测。

5. 肿瘤患者DILI的预防

实践中，尽可能预防DILI的发生，尤其是严重DILI的发生是非常重要的。除了定期监测，早期发现DILI信号并采取合适的措施。

1）肝毒性药物的选择：第一，尽可能避免有肝毒性的药物联合应用。第二，应详细询问病史，对有肝脏基础疾病或其他潜在高风险人群慎重选用有潜在肝毒性药物，并注意药物剂量。

2）高风险人群的预防：对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DILI的药物等，应在综合评估DILI发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药。

➤ 我国DILI和恶性肿瘤发病率高，疾病负担重，抗肿瘤药物会导致胆汁淤积，反之胆汁淤积会影响抗肿瘤治疗的疗效，降低肿瘤患者生存获益，使肿瘤患者病情恶化甚至导致死亡。

➤ 在胆汁淤积诊断中，GGT升高和ALP升高相辅相成，是胆汁淤积最具特征的早期生化表现，诊断大多数胆汁淤积较胆汁酸和胆红素更敏感。国内权威指南共识推荐使用ALP和GGT指标来诊断胆汁淤积。

➤ 对于肿瘤患者的胆汁淤积型DILI的全程管理包括治疗前评估、治疗中监测、及时识别疑似患者、诊断/鉴别诊断、治疗和随访等多方面，治疗需要遵循及时停用可疑药物、选择合理的治疗药物及进行肝损伤治疗的原则。