近日，华东医药申报的注射用HDM2005临床试验申请（IND）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为晚期恶性肿瘤。HDM2005是一款靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的抗体偶联药物（ADC），公司曾于2024年3月向CDE递交注射用HDM2005的临床试验申请获受理。
关于HDM2005
作为一款靶向ROR1的ADC，HDM2005进入体内后，其抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合；HDM2005被肿瘤细胞内吞后，细胞毒素在胞内释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。
现有数据显示，HDM2005具有良好的成药性和安全性。
关于靶向ROR1 ADC
人源ROR1包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域；细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域（IG）、富含半胱氨酸结构域（CRD）和Kringle结构域（KD）。CRD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典WNT信号传导，KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域，富含脯氨酸的结构域通过募集SH3结构域来激活细胞迁移和增殖信号。富含丝氨酸/苏氨酸的结构域与衔接蛋白发生物理相互作用减少凋亡。
ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化。Wnt5a是典型的非经典Wnt信号通路的激活因子，参与NF-κB亚基p65的磷酸化，激活肿瘤细胞中NF-κB通路，促进细胞迁移和侵袭、EMT、癌转移等。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活肿瘤细胞NF-κB通路。
在儿童和成人阶段，ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达，但在多种实体瘤和血液瘤中却存在差异化的高度表达；多项研究发现，ROR1在其他血液学恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘带淋巴瘤中表达异常。此外，在多种实体瘤中，ROR1已被证明与癌细胞存活和增殖有关。
目前已开发的靶向ROR1抗癌疗法，包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体以及CAR-T疗法等多种治疗模式。据不完全统计，除HDM2005外，目前在研靶向ROR1 ADC约18种。
在交易上，默沙东于2020年以27.5亿美元收购VelosBio，收获其靶向ROR1的ADC药物VLS101（zilovertamab vedotin），该药物目前进展最快的ROR1 ADC；勃林格殷格翰也曾以14.3亿美元高价收购NBE Therapeutics，核心目标同样是靶向ROR1 ADC药物NBE-002。在国内，基石药业也曾斥资3.6亿美元从LegoChem引进LCB71（ABL-202）。
关于华东医药在ADC的布局
据不完全统计，华东医药现有ADC药物管线4个，除HDM2005外，分别是靶向叶酸受体α（FRα）的索米妥昔单抗、靶向BCMA的HDP-101，以及靶向PSMA的HDP-103。
索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，HDM2002）：为华东医药与ImmunoGen（被AbbVie收购）合作开发的全球首创（first-in-class）ADC药物，由FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成。2024年3月，索米妥昔单抗获得FDA完全批准，用于治疗既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。在国内，2023年10月，索米妥昔单抗在中国的上市许可申请获NMPA受理，用于既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者；2024年4月，索米妥昔单抗新适应症的新适应症获批，用于联合贝伐珠单抗用于二线含铂化疗后未出现疾病进展的FRα阳性复发性铂敏感上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。
HDP-101：为华东医药与HeidelbergPharma合作开发的靶向BCMA的ADC，通过二肽可裂解连接子和Amanitin衍生物偶联而成。临床I/IIa期试验安全性初步数据显示，该药物的毒性可耐受且无剂量限值性毒性发生。
HDP-103：同样为华东医药与Heidelberg合作开发的药物，拟用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。