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看到微博热搜第一挂了好久的“你昨晚睡了几小时”，前一晚没怎么睡好的奇点糕不禁心头一颤，怎么又要躺枪一回了？还是说大宇宙的意志还一起料到了，奇点糕今天要唠唠的这篇最新论文，也恰好揭示的是睡眠不足促进癌症发生的关键机制？太多的巧合了吧这就是。
先不管这些巧合了，由大连医科大学刘强、崔柏团队今天发表在《细胞·代谢》上的这篇最新研究，找出了睡眠不足导致昼夜节律紊乱进而促癌过程中的重要环节：脂肪酸氧化（FAO）会作为昼夜节律紊乱的“感受器”，将睡眠不足的影响转化为肺癌发生中的促癌代谢信号。
具体来说，昼夜节律紊乱会影响时钟基因CLOCK，进而由CLOCK过度激活长链脂肪酸辅酶A连接酶（ACSL1），催化合成更多棕榈酰辅酶A（PA-CoA），而PA-CoA又会介导CLOCK基因的棕榈酰化修饰，就此形成正反馈通路，这会阻止CLOCK蛋白经泛素化-蛋白酶体途径降解，使昼夜节律紊乱导致的癌细胞干性增强持续存在，不断推动癌症发生[1]。
论文核心内容总结
从各种流行病学调查报告的发生率来看，睡眠不足都快变成肥胖之后的下一个“全球性健康问题”了，科研工作者们也当然会加紧研究睡眠不足的影响，近年来已经有许多研究证实，睡不够7小时不利于抗癌免疫，甚至会直接加速癌细胞增殖[2-3]。但昼夜节律紊乱的“重灾区”——物质代谢紊乱，好像还处在置身事外的状态，但估计没人相信它们无辜吧？
总而言之，大连医科大学研究者们的实验，首先从评估睡眠不足对肺部的影响开始：在仅有睡眠不足，尚未出现进食习惯改变和焦虑/抑郁表现的状态下，小鼠的FAO相关基因表达就已出现了明显异常，且呈明显的节律性，肺内的脂质代谢物水平也大幅改变；而在肺癌模型小鼠身上重复实验时，肺部肿瘤的形成也明显增快，癌细胞干性标志物（如MYC、SOX2）的mRNA和蛋白质水平显著上调，则直接证明睡眠不足会增强肺癌细胞的干性。
FAO会充当睡眠不足的“信号感受器”
对肺癌模型小鼠肿瘤样本的RNA测序也证实，睡眠不足可使FAO相关基因的表达显著上调至正常睡眠小鼠肿瘤的2倍水平以上，且FAO的终末产物即乙酰辅酶A和ATP也相应增多；而使用可抑制FAO进程的药物，就能有效逆转睡眠不足导致的促癌作用，上述各项基因和代谢产物的改变也会消失，证明了FAO在睡眠不足促癌进程中的“感受器”作用。
不过只停留在“FAO相关基因”的层面，对于治疗干预和药物研发来说还太模糊了，因此研究者们又把分析推进了一层，找到了在正常小鼠和肺癌模型小鼠中表达均显著上调的ACSL1，并证实它是睡眠不足促进小鼠肺部肿瘤发生的必要存在；按照同样的逻辑，研究者们又在ACSL1催化代谢的游离脂肪酸和代谢产物中，找到了PA-CoA这个关键点。
那么接下来，就该揭示睡眠不足影响ACSL1和PA-CoA以促癌的机制了：在已知的核心时钟基因（core clock genes）中，仅有CLOCK基因的mRNA和相应蛋白质水平会在睡眠不足时表达显著上调，且与ACSL1表达正相关，研究者们还进一步明确了ACSL1基因启动子部位的CLOCK结合位点，二者的结合正是ACSL1被过度激活的前提。
ACSL1也是CLOCK基因受睡眠不足影响，表达失调时的“感受器”
而被激活的ACSL1在催化脂肪酸代谢的同时，还会诱导由棕榈酰转移酶ZDHHC5介导的CLOCK蛋白cys194位点棕榈酰化修饰，从而抑制CLOCK蛋白经由泛素化-蛋白酶体途径被降解；这样一来，不易降解的CLOCK蛋白就会持续激活ACSL1，促癌正反馈通路由此形成。
有没有什么破局高招呢？研究者们发现，与昼夜节律相关的内源性激素β-内啡肽，能够介导CLOCK和ACSL1的表达下调，进而有效逆转睡眠不足导致的促癌作用和癌细胞干性增强；对人类实体瘤患者的问卷调查和肿瘤样本分析也表明，睡眠质量及β-内啡肽水平与CLOCK和ACSL1的表达水平呈负相关，且对患者预后有预测价值，而根据癌症患者的睡眠状态，节律性补充β-内啡肽（类似节律化疗）可能会是行之有效的抗癌策略。
补充β-内啡肽可逆转睡眠不足经CLOCK-ACSL1施加的促癌作用
参考文献：
[1]Peng F, Lu J, Su K, et al. Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis[J]. Cell Metabolism, 2024.
[2]Huang J, Song P, Hang K, et al. Sleep deprivation disturbs immune surveillance and promotes the progression of hepatocellular carcinoma[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 727959.
[3]Chen Y, Tan F, Wei L, et al. Sleep duration and the risk of cancer: a systematic review and meta-analysis including dose–response relationship[J]. BMC Cancer, 2018, 18: 1149.
本文作者丨谭硕