关键知识点
术语
•药物特异性自身免疫反应导致的抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（DAV）
病因/发病机制
•最常见的药物：丙基硫氧嘧啶、肼屈嗪、米诺环素、抗肿瘤坏死因子-α药物和左旋咪唑（可卡因）
•抗髓过氧化物酶：ANCA（~90%）
•抗蛋白酶3:ANCA（<10%）
临床问题
•发热、关节痛、肌痛、皮疹、体重减轻
•常见皮肤受累：紫癜、溃疡、瘀斑病变（左旋咪唑）
•DAV约15%的患者肾脏受损
血尿、蛋白尿
快速进展性肾衰竭
•治疗：停药
显微镜下
•寡免疫（坏死性）新月体肾炎
•肾血管炎，罕见
•皮肤白细胞增生性血管炎（60-80%）
•结节性多动脉炎（米诺环素）
辅助检测
•寡免疫模式：很少或没有IgG、IgA、IgM、C3或C1q
•电镜下很少或没有免疫复合物沉积
主要鉴别诊断
•ANCA相关性肾炎；
• 狼疮性肾炎
诊断检查表
•DAV的诊断基于血管炎发病与可疑药物接触之间的时间关系
•MPO和PR3双重阳性是左旋咪唑/可卡因DAV的重要线索
•结局与血管炎和新月体肾炎严重程度相关
术语
缩写词
•药物诱导抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）血管炎（DAV）
同义词
•药物性ANCA相关性新月体肾炎
•药物性ANCA相关性血管炎
定义
•药物特异性自身免疫反应致ANCA相关性血管炎
病因/发病机制
自身免疫反应
•药物及其代谢产物激活免疫系统
•抗ANCA抗原和其他靶点ANA、dsDNA、组蛋白、磷脂的自身抗体
确切机制不清楚，可能是特殊的
•最常见的药物
丙基硫氧嘧啶、肼屈嗪、米诺环素、左旋咪唑（可卡因）、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物
•每种药物剂量和持续时间的可变风险
遗传危险因素
•肼屈嗪的HLA-DR4
•慢性肝脏乙酰化
•C4的空白基因
抗中性粒细胞胞质抗体
•抗髓过氧化物酶：ANCA（~90%）
•抗蛋白酶3:ANCA（<10%）
•其他ANCA特异性：弹性蛋白酶、乳铁蛋白、组织蛋白酶G、杀菌通透性增加（BPI）蛋白
药物特异性特征
•丙基硫氧嘧啶（PTU）
20-60%的PTU患者出现高滴度MPO-ANCA
–ANCA（+）患者MPO表位特异性和IgG亚型的局限性15-20%发生血管炎
↓ C4
MPO氧化PTU生成磺酸盐代谢物
91%有抗内皮抗体（AECA）
–AECA与疾病活动相关
其他自身抗体（ANA、dsDNA）
•肼屈嗪
慢乙酰化剂的剂量和持续时间依赖性
刺激引起MPO-ANCA和其他p-ANCA特异性的异常中性粒细胞自身抗原对弹性蛋白酶和乳铁蛋白
与水解引起的狼疮样综合征相比，肼屈嗪DAV更易累及肾脏
•抗TNF-α
治疗风湿性和自身免疫性疾病的生物制剂
–依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、格列单抗
–阻断TNF-α对Th1和Th2细胞因子平衡及I型干扰素产生的影响
↑ 自身免疫现象、单器官和多系统疾病的风险
MPO、PR3、抗核抗体、抗dsDNA抗体
15%发生临床肾损害
•左旋咪唑
通常添加到非法可卡因中的抗蠕虫药物
已知免疫调节剂
–影响先天性和适应性免疫反应，
具有双重ANCA特异性（MPO和PR3）
–MPO-ANCA（100%）和PR3-ANCA（50%）
其他ANCA自身抗原：弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、乳铁蛋白
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，如中性粒细胞烯醇化酶
•米诺环素
用于治疗痤疮和蜱传疾病
MPO-ANCA
其他特异性：弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、BPI
结节性多动脉炎
肾脏受累罕见
DAV涉及的其他药物
•抗甲状腺药物：甲巯咪唑、卡比咪唑、苄基硫氧嘧啶
•抗生素：柳氮磺吡啶、奎宁、四环素、异烟肼
•降压药：依那普利
•非甾体抗炎药：吲哚美辛、苯诺昔洛芬
•精神活性药物：氯氮平、硫利达嗪
•干扰素：干扰素-α、干扰素-β
•其他：D-青霉胺、别嘌呤醇、苯妥英钠
临床问题
流行病学
•PTU DAV患者多为年轻女性
•老年患者服用肼屈嗪
临床表现
•皮肤白细胞增生性血管炎
紫癜、溃疡、瘀斑病变（左旋咪唑）
•肾
约15%的药物性ANCA患者肾脏受累
为快速进展性肾功能衰竭
偶发急慢性肾脏病
•经常出现身体症状
发热、关节痛、肌痛、皮疹、体重减轻
•使用违禁药物的医疗情况
•其他系统
肺：胸膜炎、肺泡毛细血管炎和炎症
上气道受累，左旋咪唑尤其严重
实验室测试
•血清学：ANA，ANCA通常为p-ANCA或MPO-ANCA，抗组蛋白抗体，抗ds[DNA（罕见）]
•↑C反应蛋白
治疗方法
•停药与适当的免疫抑制治疗
•未来禁忌
•免疫抑制疗法
强的松
环磷酰胺
其他疗法
•血浆置换和透析（如需要）
预后
•通常在1-4周内停药逆转或改善
•预后不良的危险因素
高滴度ANCA，特别是抗MPO
血管炎和新月体肾小球肾炎（GN）的严重程度
肺部受累
成像
射线照相结果
•弥漫性肺浸润提示出血
•血管造影诊断结节性多动脉炎
显微镜下
组织学特征
•肾小球
局灶性肾小球炎
坏死性新月体肾炎
•肾小管间质病变
活动性或慢性间质性炎症
•血管病变
髓质毛细血管炎其他肾血管炎少见
•其他器官
皮肤白细胞增生性血管炎（60-80%）
多发性神经病（50%）
肺毛细血管炎和肺泡出血
结节性多动脉炎（米诺环素）
辅助测试
免疫荧光
•缺乏免疫模式：很少或没有IgG、IgA、IgM、C3或C1q
•新月体和坏死区的纤维蛋白/纤维蛋白原
电子显微镜
•毛细血管壁破裂
•很少或没有免疫复合物沉积
鉴别诊断
原发性抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎
•无药物使用史
•缺乏其他自身抗体特异性
狼疮性肾炎
•几种引起ANCA的药物也会引起狼疮自身抗体和GN
•免疫荧光和电镜下可见明显的免疫复合物沉积
诊断检查表
临床相关病理特征
•基于血管炎发病与可疑药物暴露时间关系的DAV诊断
•MPO和PR3双重阳性是左旋咪唑/可卡因DAV的重要线索
原发性与药物性ANCA血管炎的比较
图集
丙基硫氧嘧啶诱导ANCA-GN
45岁女性Graves病患者接受丙基硫氧嘧啶治疗25个月后出现急性肾病综合征和肾功能衰竭。肾活检显示急性、亚急性和慢性新月体肾炎（GN）。免疫荧光染色寡免疫。
节段性坏死新月体GN-丙基硫氧嘧啶诱导的抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）GN显示节段性纤维蛋白样坏死性GN伴细胞新月形。邻近肾小球不明显。
肼屈嗪诱导ANCA-GN
肾小球内可见纤维蛋白样坏死灶及细胞新月体压迫毛细血管丛。
肼屈嗪DAV合并髓质毛细血管炎
髓质内可见局灶性毛细血管炎，其特征为：以中性粒细胞浸润为主，与淋巴细胞混合。这与原发性ANCA相关GN相似，可能被误诊为急性肾盂肾炎。
坏死性GN
一例25岁甲亢患者接受丙基硫氧嘧啶治疗后的活组织检查
表现为节段性坏死性肾小球肾炎和斑片状单核间质性肾炎。
早期节段性肾小球肾炎
1例50岁糖尿病患者服用肼屈嗪2年后出现血尿和轻度肾功能不全。肾小球表现为早期节段性坏死性肾小球肾炎叠加的糖尿病改变。药物诱导的ANCA-GN与原发性ANCA相关的GN相比通常是轻度的。
左旋咪唑诱导ANCA新月体GN
1例69岁男性，目前吸食可卡因，急性肾功能衰竭，p-ANCA阳性（1:640）。肾小球显示节段性纤维蛋白样坏死伴小细胞新月体。
抗TNF-α治疗继发新月体GN
1例55岁女性，因服用英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎出现急性肾功能衰竭和MPO高滴度阳性而-ANCA。一个巨大的新月体充满鲍曼囊，并掩盖肾小球毛细血管簇的结构。
免疫荧光的寡免疫模式
1例肼屈嗪诱导的MPO-ANCA介导的新月体GN显示肾小球内IgG无明显免疫沉积，这是与ANCA相关的寡免疫GN的特征。
左旋咪唑致ANCA相关性皮肤损害
MPOANCA患者的下肢有瘀斑和坏死性溃疡。服用非法左旋咪唑污染可卡因的患者可发生与ANCA相关的皮肤损害（MPO和PR3并不少见）。
肼屈嗪诱导ANCA新月体GN
1例65岁男性，因急性肾病综合征合并轻度肾功能不全，近3年来应用肼屈嗪治疗高血压。肾活检显示局灶性坏死新月体肾炎。
抗TNF-α药物引起的节段性坏死性肾小球肾炎
同例可见肾小球内高倍放大的节段性纤维蛋白样坏死。
抗TNF-α药物治疗的节段性坏死性寡免疫球蛋白GN
一例55岁女性慢性类风湿关节炎患者，服用抗TNF-α药物（英夫利昔单抗）后出现急性肾功能衰竭，MPO-ANCA高滴度阳性。肾活检显示节段性坏死和新月形肾小球。邻近肾小球正常。
抗TNF-α治疗诱导的活动期和慢性新月体肾炎
以急性肾功能衰竭为首发症状的类风湿关节炎1例
2个肾小球中有纤维细胞→到纤维新月体。活动性间质炎症也可见