Sci Immuno丨陈列平团队发现T细胞排斥剂PLA2G10

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深究科学

2024-04-29 08:05发布于浙江科普领域创作者

虽然以PD-1/PD-L1阻断为基础的免疫治疗在临床上取得了巨大的成功，然而，低或无T细胞浸润的肿瘤，临床上又称为“冷”肿瘤，往往会对免疫治疗产生耐受，使患者无法从免疫治疗中获益，最终导致患者死亡。目前的病理学研究显示，“冷”肿瘤占所有实体肿瘤的一半以上。因此，深入研究冷肿瘤的成因，并在这一基础上设计新的疗法提高T细胞对肿瘤的浸润程度，将有望大大拓展免疫治疗的受益者范围。

2024年4月26日，耶鲁大学免疫生物学系的陈列平教授实验室的张天祥等在Science Immunology上发表题为Upregulated PLA2G10 in cancer impairs T cell infiltration to dampen immunity 的研究论文，报导了一个分泌性蛋白PLA2G10，是导致“冷”肿瘤形成的诸多因素中关键的一个。同时，研究者还在该文章中定义了一类新的对T细胞的趋化运动有负调节作用的分泌性蛋白。这些内源性蛋白又被命名为T细胞排斥剂（T cell excluder，TCE）。

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研究者首先注意到在多种人类实体肿瘤中存在一类特殊的“冷”肿瘤。这类肿瘤中并不缺乏T细胞趋化因子。因此，研究者推测在肿瘤微环境中有一类可以抑制T细胞对趋化因子反应的分子。为了找到这些分子，研究者建立了一个新的高通量筛选平台，并以此平台为基础检测了超过1000个人分泌性蛋白。这一筛选系统帮助研究者同时找到了T细胞趋化作用的抑制分子和促进分子。PLA2G10即是诸多趋化作用抑制因子中的一个。

在接下来的验证实验中，研究者证实PLA2G10可抑制多种T细胞趋化因子引起的T细胞迁移活动。PLA2G10属于分泌性磷脂酶家族，其酶学功能对PLA2G10的T细胞趋化抑制作用至关重要。对PLA2G10高表达细胞的培养上清的质谱分析发现，其数个催化产物如Lysophosphotidylcholine (LPC)，Lysophosphotidylglycerol (LPG)等在培养上清中富集，并且可在体外实验中直接抑制T细胞的趋化作用。

研究者随后探讨了PLA2G10在体内对抗肿瘤免疫反应的抑制作用。在高免疫原性的MC38肿瘤细胞中过表达PLA2G10（MC38-2G10）可显著下调肿瘤的T细胞浸润，并且使其耐受PD-1阻断抗体介导的免疫治疗。在对TCGA数据进行进一步分析后，研究者发现PLA2G10的表达在多种实体肿瘤中均有上调，且和T细胞丰度成负相关。研究者还制备了PLA2G10的阻断抗体，并用实验证实，阻断PLA2G10可以恢复T细胞对MC38-2G10肿瘤的浸润及其对免疫治疗的敏感性。

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该研究的意义在于揭示了一个新的“冷”肿瘤形成的机制，定义了一类新的内源性的T细胞排斥剂分子，为逆转“冷”肿瘤、提高T细胞浸润并增强免疫治疗反应提供了一个潜在的治疗靶点。该研究还为免疫细胞过继治疗，肿瘤疫苗等的研究和临床应用提供了新思路。

耶鲁大学免疫生物学系的张天祥，于伟伟，程潇潇，Jacky Yeung为该论文的并列第一作者。耶鲁大学免疫生物学系的陈列平教授为该论文的通讯作者。
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.adh2334

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