Cell | 为免疫治疗打开新的思路！肖腾飞/刘小乐等合作发现IGSF8是一种先天免疫检查点和肿瘤免疫治疗靶点

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2024-04-24 16:45发布于江苏科学领域创作者

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引言

肿瘤抗原呈递缺陷是适应性免疫逃避和肿瘤免疫治疗抵抗的普遍机制，而肿瘤如何逃避先天免疫尚不清楚。

2024年4月23日，上海寻百会生物科技有限公司肖腾飞、GV20 Therapeutics LLC 刘小乐（X. Shirley Liu）及Xihao Hu共同通讯在Cell 在线发表题为“IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target”的研究论文，该研究表明IGSF8是一种先天免疫检查点和肿瘤免疫治疗靶点。

免疫检查点阻断(ICB)是一种革命性的癌症治疗方法，具有令人兴奋的临床疗效。然而，目前的ICB治疗只对少数癌症患者有益抵抗免疫治疗和逃避免疫的两个主要机制是T细胞功能障碍和T细胞排斥。正常情况下，CD8⁺ T细胞通过主要组织相容性复合体I类(MHC-I)识别恶性细胞上的新抗原。T细胞可以通过新抗原识别杀死恶性细胞，但在恶性细胞上表达的抑制分子经常与T细胞相互作用，诱导T细胞功能障碍。目前的ICB抗体可以阻断这种相互作用，使处于功能障碍早期阶段的T细胞恢复活力。

除了T细胞功能障碍外，65%以上的肿瘤中还报道了MHC-I丢失，这是对ICB治疗的原发性和获得性耐药的共同机制。MHC-I的丢失可通过DNA突变，RNA下调，表观遗传沉默或自噬导致的蛋白质降解发生这些缺乏抗原呈递的肿瘤不能被T细胞检测或破坏，因此通常具有低T细胞浸润(T细胞排斥)，被认为是“免疫冷”肿瘤。MHC-I通常作为“自我”的标志，缺乏MHC-I的细胞，例如由于病毒感染，会被自然杀伤细胞(NK)识别和杀死。考虑到MHC-I缺失的肿瘤的普遍性，研究人员着手解决癌症免疫学中的一个主要难题：为什么MHC-I缺陷的肿瘤不被NK细胞杀死?

模式图（Credit: Cell）

研究人员通过CRISPR筛选，研究发现肿瘤上表达的IGSF8通过与NK细胞上的人KIR3DL2和小鼠Klra9受体相互作用来抑制NK细胞功能。IGSF8通常在神经元组织中表达，在体外或体内都不是细胞存活所必需的。在许多肿瘤中，它过表达并与低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床结果相关。阻断IGSF8-NK受体相互作用的抗体在体外增强NK细胞对恶性细胞的杀伤，并在体内上调抗原呈递、NK细胞介导的细胞毒性和T细胞信号传导。在同基因肿瘤模型中，抗IGSF8单独或与抗PD-1联合抑制肿瘤生长。该研究结果表明，IGSF8是一种先天免疫检查点，可以作为治疗靶点。

以前开发的针对NK受体的抗体没有提供令人满意的临床效果，这使人们对NK细胞检查点抑制剂的临床前景产生了怀疑。研究人员开发了IGSF8.06抗体，专门针对在恶性细胞上表达的进化保守的IGSF8，阻断IGSF8与NK细胞的相互作用。该抗体的独特之处在于，它刺激NK细胞杀死具有抗原呈递缺陷和应激信号的恶性细胞，而保留显示正常MHC-I且没有应激信号的正常细胞。

鉴于存在抗原呈递缺陷的人类肿瘤的普遍性，IGSF8.06抗体可能具有通过重新激活NK细胞杀死恶性细胞来治疗这些免疫肿瘤的潜力。这种抗体也可能有助于防止最初对抗PD1/PD-L1抗体有反应的肿瘤通过抗原呈递丢失而产生耐药性。通过PD1/PD-L1双重靶向T细胞和通过IGSF8/KIR3DL2双重靶向NK细胞可能达到最佳疗效，并减少免疫治疗耐药的出现。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00355-6

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文章来源|“iNature”

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