临床实践|AJN深度综述：慢性肾脏病患者中的口服抗凝药治疗

      【编者按】 CKD中抗凝一直是CKD管理中的难点，今年更新的KDIGO指南中对CKD伴房颤的管理进行了推荐和建议，在学习指南之前，可以先学习2023年发表在AJN上的这篇深度综述，阐述了慢性肾脏病患者的口服抗凝药治疗进展和选择。 

Am J Nephrol 2023 Nov 30.

简略版只看摘要和这张图就够了

背景： 心房颤动和静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中非常普遍。直到最近，华法林还是最常用的口服抗凝药。直接口服抗凝剂（Direct oralanticoagulants，DOACs）具有重要的优点，并且已被证明不劣于华法林预防中风或复发性VTE，一般人群出血率较低。该文将提供关于CKD患者中DOAC可获得的证据。

要点：在随机研究事后分析中，

① DOACs在中度CKD，定义为肌酐清除率(CrCl）30–50 mL/min伴心房颤动患者中预防脑卒中，达比加群150 mg和阿哌沙班与卒中和全身栓塞的发生率较低有关，而阿哌沙班和艾多沙班则与华法林相比，有较低的出血率和死亡率。

② 在晚期CKD患者的回顾性观察研究中（定义为CrCl<30 mL/min）中，与华法林相比，DOACs具有相似的疗效，出血率更低。所有药在中-重度CKD中调整剂量。

③ 在维持性透析患者中，VALKYRIE试验最初设计为：维生素K与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）相比，对血管钙化进程影响的研究，利伐沙班在延长期具有优势。另外两项使用阿哌沙班（AXADIA和RENAL-AF）的临床试验由于招募挑战和低事件率，在该人群中未得出结论。

在VTE患者DOACs随机研究的事后分析中，在基线时患有中度CKD的受试者亚组中，艾多沙班与较低的复发率相关，而利伐沙班和达比加群与华法林相比，分别具有更低和更高的出血率。

主要信息：DOACs改进了房颤和VTE的治疗，在中重度CKD患者应相对于华法林而言作为首选，并适当调整治疗剂量调整。治疗药物监测与有效的技术可以考虑指导临床管理的个别情况。因DOACs和VKAs均大出血率高，当前证据质疑维持性透析房颤患者口服抗凝的必要性。

关键词

直接抗凝药·华法林·药代动力学·心房颤动·静脉血栓栓塞·慢性肾脏病

口服抗凝剂可分为常规维生素K拮抗剂（VKAs）和直接口服抗凝剂（DOACs）(表1)。VKA的原型药物是华法林，直到最近，它还是全世界最常用的口服抗凝剂。乙酰香豆酚（Acenocoumarol）、氟茚二酮（fluinione）和苯丙香豆素（phenprocoumon）是其他不太常用的VKA。根据其作用机制，DOAC分为直接凝血酶抑制剂（达比加群）和直接因子Xa抑制剂（阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班）(图1)。

与VKAs相比，DOACs具有一定的药代动力学（pharmacokinetic，PK）和药效学优势。它们起效快，抗凝谱更可预测，治疗窗口更宽，无需监测，食品-药物和药物-药物相互作用更少。对心房颤动患者进行的大型随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）的若干荟萃分析表明，DOAC在卒中预防方面优于VKA（达比加群150 mg和阿哌沙班）或非劣于VKA（达比加群110 mg、利伐沙班和艾多沙班），出血率相似（达比加群150 mg）或更低（达比加群110 mg、阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班）。因此，目前的指南提倡DOACs作为首选口服抗凝剂，但在某些情况下除外，如机械性心脏瓣膜、严重风湿性二尖瓣狭窄患者、抗磷脂综合征患者或需要更高抗凝的患者（国际标准化比值[INR]>3）。

然而，将这些建议转化为慢性肾脏病（CKD）患者并不简单。这些患者形成了一个独特的亚群，具有发生心房颤动/静脉血栓栓塞症（VTE）的高风险，并且由于使用口服抗凝剂而增加了出血并发症的风险。比较DOACs和华法林的随机试验排除了肌酐清除率（creatinineclearance，CrCl）低于30 mL/min的患者。CKD缺乏高质量证据，导致不同专业机构的建议存在差异，加剧了这种混淆。因此导致CKD患者对DOAC的应用不足。在这篇文章中，我们集中在药代动力学和目前的临床证据使用DOACs的CKD患者。

VKAs通过抑制维生素K环氧还原酶复合物亚基1发挥作用，该亚基将氧化的维生素K（环氧维生素K）转化为还原的维生素K（维生素K氢醌）(图1)。维生素K氢醌是γ-羧化酶的辅助因子，γ-羧化酶对参与凝血（因子VII、IX、X和II）、抗凝（蛋白C、S和Z）、血管钙化抑制的分子中谷氨酸残基的翻译后修饰至关重要。

凝血级联的终末步骤涉及因子IIa或凝血酶，它将纤维蛋白原转化为纤维蛋白(图1)。生理底物如纤维蛋白原、因子V、蛋白C、血栓调节蛋白和蛋白酶激活受体必须结合到阴离子结合的外位点才能进入活性位点。直接凝血酶抑制剂要么仅结合活性位点（单价），要么结合活性位点和阴离子结合外位点（二价），具有类似的临床效果。因此，凝血酶抑制是可逆的或不可逆的。达比加群酯是一种单价、可逆、有效的直接凝血酶抑制剂。它是一种前药，由非特异性酯酶通过两种中间代谢物BIBR 1087（非活性）和BIBR 951（活性）代谢为活性代谢物达比加群。达比加群主要由肾脏排泄（80%）。其余20%经肝葡萄糖醛酸化形成活性葡萄糖醛酸苷。达比加群血浆蛋白结合率低（26–28%），因此可通过血液透析去除。

凝血级联反应中，凝血因子Xa直接作用于凝血酶上游的内源性和外源性途径的交叉点(图1)。直接Xa抑制剂与因子Xa结合并抑制其活性而不需要辅因子。与间接因子Xa抑制剂（肝素和磺达肝癸钠）不同，间接因子Xa抑制剂仅使因子Xa的液相失活，直接Xa抑制剂抑制因子Xa的循环形式和凝块结合形式。在北美市场上可买到的三种直接Xa抑制剂是阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班。

表1：口服抗凝剂的临床药理学

APTT，活化部分凝血活酶时间；BID，每天两次；CYP2C9，细胞色素P450 2C9型；CYP3A4，细胞色素P450 3A4型；FFP,新鲜冰冻血浆；INR，国际标准化比率；NVAF,非瓣膜性心房颤动；PCC 凝血酶原复合物浓缩物；P-gp，通透性糖蛋白；QD，每天一次；Tmax，达到峰值药物浓度的时间；PT 凝血酶原时间；T½，清除半衰期。*达比加群150 mg bid、阿哌沙班5 mg bid、利伐沙班20 mg qd和艾多沙班60 mg qd的预期谷值和峰值水平。

阿哌沙班代谢涉及肾脏（27%）和肾外途径。肾外代谢包括氧化途径（细胞色素P450酶的O-去甲基化、硫转移酶的羟基化和羟基化的O-去甲基阿哌沙班的硫酸化）、胆汁排泄、和直接肠道排泄。对于利伐沙班，三分之二的给药剂量通过细胞色素P450酶（CYP3A4、CYP2J2和CYP非依赖机制）将肝脏代谢为非活性代谢物。这些代谢物中有一半在尿液中以不变的方式排泄，剩下的一半通过粪便途径排泄。其余三分之一（35%）的给药药物由肾脏排出。

艾多沙班代谢涉及肾脏（50%）和肾外（50%）两种途径。肾外途径包括羧酸酯酶-1代谢为活性代谢物M4和细胞色素P450酶（CYP3A4）代谢为M5（非活性）、M6（活性）和M8（活性）代谢物。M4是最丰富的艾多沙班代谢物，占艾多沙班暴露量的9%。所有因子Xa抑制剂都具有高血浆蛋白结合，因此血液透析可将其最小程度去除。

所有四种DOAC均通过通透性糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）转运体介导的直接肠道排泄。DOACs与有效的P-gp调节剂合用将导致增加（抑制剂）或不充分暴露（诱导剂）。P-gp抑制剂类酮康唑、红霉素、奎尼丁、维拉帕米和胺碘酮增加艾多沙班的血药浓度-时间曲线（AUC）和最大血药浓度（Cmax）分别为33–77%和65–104%。RE-LY试验的PK分析表明，联合使用维拉帕米、胺碘酮和地尔硫卓分别使达比加群稳态暴露增加23%、12%和8.4%。最后，阿哌沙班和利伐沙班通过细胞色素P450（CYP3A4）进行显著代谢，因此另外受到CYP3A4抑制剂和诱导剂的影响(表1)。关于药物与DOAC相互作用的详细综述超出了本综述的范围。

与华法林相比，DOAC的使用与临床相关的药物相互作用较少。下面列出了最重要的药物相互作用。决奈达隆是一种抗心律失常药物，是P-gp和CYP3A4的有效抑制剂。与达比加群合用，与达比加群AUC增加2倍和胃肠道出血风险适度增加相关。达比加群AUC在维拉帕米缓释制剂2小时内增加143%。在抗血小板药物中，替格瑞洛是唯一具有P-gp抑制作用的药物，可使达比加群的暴露量增加50%。利福平是P-gp和CYP3A4最有效的诱导剂之一，联合给药可导致所有DOAC的治疗失败，但艾多沙班除外，其活性代谢物M4和M6代偿性增加。苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等抗癫痫药物也是P-gp和CYP3A4的有效诱导剂，与DOAC联合使用时禁止使用。丙戊酸（轻度P-gp抑制剂）和左乙拉西坦（对P-gp无影响）可安全使用。利托那韦或可比司他增强的HIV蛋白酶抑制剂是P-gp和CYP3A4的有效抑制剂，DOACs禁止使用。

与华法林相比，DOACs的一个重要优点是无需定期进行药效学监测。然而，在某些临床情况下，可能需要使用达比加群的抗IIa试验或校准因子Xa抑制剂的抗Xa试验。这些临床情况包括大出血的发生，紧急情况的需要手术、对药物吸收或依从性的担忧、同时使用P-gp和CYP3A4抑制剂或诱导剂、病态肥胖和晚期CKD患者。抗凝剂逆转的详细描述超出了本文的范围。

大多数PK研究、观察性研究和随机试验都使用Cockcroft-Gault方程中的CrCl来估计肾功能。通过Cockroft-Gault、肾脏疾病饮食调整（MDRD)和慢性肾脏病流行病学（CKD-EPI）方程对6个月以上肾功能有记录的住院患者进行横断面分析，超过20%的患者明显存在药物剂量不一致。根据欧洲药品管理局的规定，肾脏排泄药物的清除能力不受体型调整，应以绝对肾小球滤过率（GFR）表示，单位为mL/min。根据美国食品和药物管理局的规定，药物剂量的GFR估计值应通过将标准GFR乘以个体的体表面积，然后除以1.73，以mL/min表示。虽然肾脏疾病：改善全球结果推荐使用CKD-EPI方程估算GFR，但监管指南中没有具体建议。在I期研究中使用CKD-EPI方程估算GFR可能有助于根据估计的肾功能协调人群PK分析和剂量。

华法林不会被肾脏清除。然而，据报道，CKD 3期和4期患者需要分别减少10%和20%的剂量，以维持INR在治疗范围内。CKD患者INR波动较大，治疗范围（therapeutic range，TTR）的时间较短，终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）患者的TTR可低至44–50%。VKAs治疗的CKD患者出血风险随CKD严重程度的增加而增加。与健康对照组相比，接受华法林治疗的CKD 3期和4期患者在超治疗INR时出血的风险分别高2.2倍和5.8倍。

一些PK研究已经在CKD患者的DOACs中进行。然而，在大多数受试者中，只给受试者口服一剂。这种设计排除了药物PK在稳定状态下的评估，其结果必须谨慎解释。对这些研究的详细描述超出了本手稿的范围。我们将重点关注稳态DOAC下可用的PK数据。   

在RE-LY试验中，在4周时收集9552名接受110或150 mg达比加群每日两次的患者的稳态PK测量值。影响达比加群清除率的因素包括高龄、女性、心力衰竭、南亚血统和CrCl降低。除CrCl外，所有因素对达比加群暴露仅有中度影响（<26%），不保证剂量调整。CrCl对血浆曲线下面积（area under thecurve，AUC）的影响是非线性的；CrCl从100 mL/min降至80 mL/min时，AUC增加11%，而CrCl从50 mL/min降至30 mL/min时，AUC增加51%。PK模型预测，CrCl<30 mL/min患者每天两次剂量75 mg，与肾功能正常患者每天两次剂量150 mg的暴露量相似[25]。对15例4期CKD患者进行的稳态PK研究再次证实了这一点，每天两次服用75 mg达比加群，持续7.5天。平均AUC与PK模型中的预测值相当。通过药物计量学模拟模型估计透析患者的达比加群暴露量，并与RE-LY试验中典型患者的达比加群暴露量进行比较。每日两次的治疗方案（75、110和150毫克）导致AUC增加1.5-3.3倍。与典型的RE-LY患者相比，每日一次110 mg透析前方案的暴露量增加了4.4%，而每日一次75 mg透析后方案的暴露量减少了13.3%。作者建议ESKD患者透析后使用75 mg每日一次的剂量，以减少瘘管穿刺出血的发生率。然而，这种给药方案从未在临床实践中进行过研究。

稳态PK分析包括ARISTOTLE第二个月患者的数据，该试验招募CrCl低至25 mL/min的参与者，在轻度、中度和重度CKD患者中，5 mg每日两次阿哌沙班剂量的药物暴露有相当大的重叠。然而，Mavrakanas等人对7例维持性血液透析的ESKD患者进行的PK分析表明，与第一天相比，第七天每种剂量的阿哌沙班的稳态暴露量显著增加。ESKD的累积指数（3.6）高于健康对照组（1.3–1.7）。在健康志愿者中，以2.5 mg每日两次剂量获得的稳态暴露与以5 mg每日两次剂量获得的稳态暴露相当，而在一些ESKD患者中，以5 mg每日两次剂量获得的稳态暴露是超治疗性的。作者建议ESKD患者将阿哌沙班的剂量减少至2.5 mg，每天两次。

RENAL-AF是一项比较阿哌沙班和华法林治疗ESKD和卒中高危的非瓣膜性心房颤动患者的随机对照试验。阿哌沙班标准剂量为5 mg，每日2次。对于年龄>80岁或体重<60 kg的患者使用减少剂量（2.5 mg，每日两次）。标准剂量的暴露量高于ARISTOTLE试验中观察到的肾功能保留患者的暴露量（RENAL-AF的中位稳态AUC为2475 ng/mL.h，ARISTOTLE为1374 ng/mL.h）。阿哌沙班剂量减少后的药物暴露与ARISTOTLE试验中肾功能正常的患者相当（RENAL-AF患者的中位稳态AUC为1269 ng/ml.h，而ARISTOTLE患者为1374 ng/ml.h）[44]。血液透析对阿哌沙班清除率的影响最小。

在对腹膜透析患者使用阿哌沙班的PK研究中，Fung等人观察到，减少剂量的阿哌沙班方案导致的药物暴露量是血液透析患者相同剂量时的两倍。药物暴露与转运体状态、透析充分性（Kt/V）或残余肾功能无相关性。透析液蛋白丢失程度与血浆AUC呈正相关。队列中的大多数患者为低白蛋白血症，平均血清白蛋白为2.4±0.5 g/dL，体重非常低。作者推测，参与阿哌沙班氧化代谢的中低分子量蛋白的丢失可能导致帕金森病患者阿哌沙班降解和积累缓慢。然而，这些结果应谨慎解释，并且必须在不同的患者队列中进行验证，然后才能提出关于PD中阿哌沙班剂量的任何建议。

在一项来自中国的观察性研究中，92例CKD（1-3期）合并房颤患者接受15或20 mg利伐沙班，每日1次，至少1周。服用15 mg利伐沙班的患者年龄较大，eGFR较低，CHA₂DS₂ VASc评分较高。在药物开始后的中位数13个月后测量血浆谷值。利伐沙班谷浓度与eGFR呈负相关，与凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等药效学指标呈正相关。在多变量分析中，谷浓度与出血事件相关（比值比[odds ratio，OR]1.02，95%可信区间[CI]：1.00–1.04），但与卒中/全身性栓塞（stroke/systemic embolism，SE）无关（OR 0.97，95%可信区间：0.93–1.02）。   

De Vriese等人对18例血液透析患者使用减少剂量的10 mg利伐沙班进行PK研究。使用该剂量获得的稳态AUC与ROCKET-AF试验中患有中度CKD（每天服用15 mg利伐沙班）或肾功能保留（每天服用20 mg利伐沙班）的患者的药物暴露相当。利伐沙班通过血液透析最小程度清除。

在日本的一项研究中，93名心房颤动患者接受了15mg的艾多沙班（如果他们的CrCl为15–29mL/min）或随机接受了30或60mg的艾多沙班（如果他们的CrCl>50mL/min）。如果CrCl>50 mL/min的参与者体重<60 kg，或使用奎尼丁或维拉帕米治疗，则将其剂量减少50%。4期CKD患者在稳定状态下每天一次服用15 mg，和CrCl>50 mL/min患者每天一次服用30和60 mg的药物相当。本研究证实了人群PK模型的先前结果，提示晚期CKD患者服用依多沙班的剂量减少50%。

CKD患者心房颤动的患病率高于一般人群。此外，CKD和房颤患者卒中风险增加5倍，充血性心力衰竭风险增加3倍。在台湾大型全国性数据库中，普通人群、CKD和ESKD队列的心房颤动发生率分别为5.0、7.3和12.1次/1000患者年。eGFR每下降10 mL/min，卒中或SE的风险增加7%。尽管有较高的血栓形成风险，但CKD患者抗凝治疗仍存在重要局限性，即大出血率较高。在对17349例非瓣膜性心房颤动患者的回顾性分析中，与未治疗相比，华法林治疗与CKD 3期（危险比[hazard ratio ，HR]1.18，95%CI:1.07–1.31）、4期（HR 1.11，95%CI:0.87–1.42）和5期（HR 2.01，95%CI:1.14–3.54）出血风险增加相关。一些研究评估了DOACs与华法林对CKD患者的疗效和安全性。这些研究在中进行了总结，并将简要介绍如下。

表2：DOACs与VKAs在非瓣膜性心房颤动合并CKD患者中的比较  

除非另有说明，否则华法林是所有研究的参考组。antiPLT，抗血小板；BID，每天两次；CHA₂DS₂-VASc、充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁（双倍）、糖尿病、脑卒中（双倍）、血管疾病、年龄65~74岁、性别类别（女性）；CI.置信区间；CKD慢性肾脏病；CrCl，肌酐清除率（mL/min）；DOAC，直接口服抗凝剂；FU，随访；HD，血液透析；HR，危险比；ICH 颅内出血；N、 患者总数；QD，每日1次：RCT 随机对照试验；Retro、回顾；SD，标准偏差；SE、全身栓塞、TTR、治疗范围内时间；VKA 维生素K拮抗剂。   

对比较DOACs与华法林（RE-LY、ARISTOTLE、ROCKET-AF和ENGAGE AF-TIMI 48）的四个主要RCT的事后分析一致表明，卒中/SE、死亡率和大出血率随着肾功能下降而增加。达比加群150 mg和阿哌沙班与中度CKD患者卒中/SE发生率较低相关。在中度CKD患者中，达比加群110 mg、利伐沙班和艾多沙班的卒中/SE发生率与华法林相当 (表2)。对CrCl>95 mL/min患者的探索性分析显示，利伐沙班（HR 1.47，95%CI:0.81–2.68）和艾多沙班（HR 1.36，95%CI:0.88–2.10）在预防卒中/SE方面有降低的趋势。与华法林相比，阿哌沙班和艾多沙班的死亡率也较低（阿哌沙班–HR 0.78，95%CI:0.63–0.96和艾多沙班–HR 0.83，95%CI:0.69–0.97）。

阿哌沙班和艾多沙班与较低的大出血率相关，而与华法林相比，达比加群和利伐沙班剂量与相似的大出血率相关(表2)。与CrCl>80 mL/min时的华法林相比，两种剂量的达比加群实际上都具有较低的出血率。随着CrCl的降低，华法林组和达比加群组的出血率均增加。达比加群150 mg和110 mg在CrCl分别为50和40 mL/min时的曲线与华法林曲线交叉，在CrCl较低水平时超过华法林速率。Harrington等人对4项随机对照试验中71683例患者（合并AF）进行了个体患者水平的meta分析，其中肾功能被评估为连续变量。Harrington等人将患者分为三组：标准剂量DOAC、低剂量DOAC和华法林。与华法林相比，标准剂量DOAC对卒中/SE、死亡率和颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）的风险较低，且大出血率相似。标准剂量DOACs与华法林相比，CrCl每减少10 mL/min，卒中/SE、死亡率和ICH的风险分别降低4.8%、2.1%和6.2%。与华法林相比，接受低剂量DOACs治疗的患者在CrCl值高于35、56 mL/min或所有CrCl值时，出血、死亡和ICH的风险较低。

根据这些数据，DOACs比华法林更适合中度CKD患者。剂量建议见图2。

阿哌沙班是CKD4和5研究最多的DOAC。在Aristole试验的事后分析中，269例CrCl为25–30 mL/min的患者接受阿哌沙班（2.5/5 mg）或华法林治疗。阿哌沙班与卒中/SE发生率（HR 0.55，95%CI:0.20–1.51）和大出血（HR 0.34，95%CI:0.14–0.80）较低相关，与主要研究结果一致。

目前还没有关于晚期CKD患者DOACs的其他RCT数据。然而，一些回顾性队列研究已经在这个人群中进行，并简要介绍了表2。大多数可用数据表明，与华法林相比，直接Xa因子抑制剂在该人群中预防卒中的疗效相似，且大出血的发生率较低。到目前为止，还没有发现该人群中直接因子Xa抑制剂存在重大安全问题。然而，观察性研究因适应证而异，尽管在该领域有大量文献，但仍存在显著的不确定性，需要对重度CKD患者进行随机试验。

一个重要的考虑因素是这些患者的适当药物剂量。最近有报道称阿哌沙班的临床疗效按DOAC剂量分层。在一项观察性研究中，包括4313名患有房颤和非透析依赖性CKD 4或5期的阿哌沙班新使用者，使用逆概率加权法比较两种阿哌沙班剂量方案。阿哌沙班2.5和5 mg每日2次在卒中或SE的发生率方面没有差异。相反，5mg剂量组患者出血相关住院的发生率更高，2年时的绝对风险差异为3.1%。大出血的结果相似。来自专业协会的建议在该患者亚组中相互矛盾。在适当选择的情况下，治疗药物监测与有效的技术可以考虑指导临床管理(表1)。基于可用数据和专家意见的剂量建议总结在图2。   

心房颤动在ESKD患者中的患病率较高，并与显著的发病率和死亡率相关。长期以来，VKA一直被认为是预防该人群血栓栓塞事件的首选药物，但没有RCT显示曾经做过。最近，一些大型的观察性研究比较了华法林与不抗凝对维持性血液透析的房颤患者的疗效。Randhawa等人最近在一项系统综述和荟萃分析中对其进行了总结。在这些研究中，与未治疗相比，使用华法林的缺血性卒中发生率相似：HR 0.96（95%CI:0.82–1.13）。然而，接受华法林治疗的受试者出血性卒中和大出血的发生率较高：HR分别为1.46（95%CI:1.05–2.04），1.20（95%CI:0.99–1.47）。除出血并发症外，华法林的使用已被证明会增加该人群发生钙松症的风险3–13倍，这种并发症与显著的发病率和死亡率相关。鉴于华法林的局限性，DOACs作为ESKD的一种可能替代物，近年来引起了广泛关注。阿哌沙班和利伐沙班是研究最多的药物，下面将介绍这些研究的结果。

VALKYRIE试验最初旨在评估维生素K状态对血管钙化进展的影响。将132例CHA₂DS₂-VASc评分≥2分的非瓣膜性心房颤动维持性血液透析成人患者按1:1:1的比例随机分为三组（单独使用VKAs；利伐沙班10 mg，每日1次；利伐沙班10 mg，每日1次，加维生素K2补充剂美那醌-7，透析后每周3次，每次2000 mg）。完成本研究的患者继续接受相同的治疗，随后至少再随访18个月（Valkyrie扩展研究）。在VKA组，前6个月的目标INR为2–3，平均TTR为48.0%，但在研究过程中逐渐增加。VKA组44例患者中有35例，利伐沙班组46例患者中有23例出现主要终点，即致命性心血管疾病和非致命性卒中、心脏事件和其他血管事件的复合终点。   

利伐沙班组和维生素K2组各有17/42例。与VKA组相比，利伐沙班联合组的竞争风险调整HR为0.37（95%CI:0.24–0.58）。治疗组中风（缺血性和出血性）的发生率相似，而使用VKA与症状性肢体缺血的发生率较高相关。

利伐沙班的安全性被认为优于VKA，因为两个利伐沙班组的致命和严重出血事件发生率均较低：与VKA组相比，联合利伐沙班组的HR为0.44（95%CI:0.23–0.85）。总的来说，以主要终点的发生率与危及生命或严重出血的发生率之比表示的净临床获益有利于利伐沙班：0.45（95%CI:0.29–0.69）。

VALKYRIE试验是第一个也是唯一一个在ESKD人群中建立DOAC比VKA优越性的研究。研究设计基于可靠的PK数据，结果具有说服力和临床相关性。然而，与其他试验相比，VKA组的事件发生率（每100人年63.8起事件）更高。这种益处是由于VKAs的有害作用还是利伐沙班的保护作用引起的仍有争议。然而，补充维生素K缺乏益处，这支持了仅维生素K状态不能解释华法林组和利伐沙班组之间的差异的理论。

RENAL-AF 试验比较了阿哌沙班与华法林对记录为非瓣膜性心房颤动且CHA₂DS₂-VASc评分≥2的维持性血液透析患者的安全性和有效性。研究参与者被随机分配到阿哌沙班5mg，每日两次或剂量调整后的华法林，以达到目标INR为2–3。如果参与者≥80岁或体重≤60 kg，则使用减少剂量的阿哌沙班（2.5 mg，每天两次）。初始目标为762名患者，但低于预期的招募率导致在招募154名参与者后提前中断研究。中位随访11个月。中位年龄为68岁，女性占36%，糖尿病占58%。CHA₂DS₂-VASc评分中位数为4分；25%的受试者有卒中史，透析开始后的中位时间为3年。华法林组TTR为44%，亚治疗组TTR为超治疗组的3倍。阿哌沙班组和华法林组1年主要转归（主要或临床相关非主要出血）发生率分别为31.5%和25.5%（HR 1.20；95%CI:0.63–2.30）。至于次要转归，阿哌沙班组和华法林组卒中或SE的1年事件发生率分别为3.0%和3.3%，而阿哌沙班组死亡21例（26%），华法林组死亡13例（18%）。这项研究动力不足，但未能确定阿哌沙班与华法林在ESKD中的非劣效性或优越性。

AXADIA-AFNET 8是一项RCT，比较了维持性血液透析房颤，以及CHA₂DS₂-VASc评分≥2分患者中减少剂量的阿哌沙班与VKA治疗。该试验的初始目标样本量为222名参与者，但最终仅纳入97名患者。中位透析时间为2.7年。参与者被随机分配到阿哌沙班（2.5mg，每天两次）或剂量调整后的苯丙香豆素，一种长效VKA（目标INR为2–3）。中位年龄为77岁，女性占30%，CHA₂DS₂-VASc评分中位数为5。苯丙咪唑组TTR为51%。阿哌沙班组中位随访时间为14个月，苯丙香豆素组中位随访时间为17个月。阿哌沙班组和苯丙香豆素组的主要转归（因任何原因死亡、大出血或临床相关非主要出血的复合终点）发生率分别为36.1和36.6次/100患者年（HR 0.93，95%CI:0.53–1.65）。苯丙香豆素组有1例发生缺血性卒中，阿哌沙班组无1例发生缺血性卒中。两组患者心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、深静脉血栓形成或肺栓塞）的发生率相似。阿哌沙班组死亡9例（19%），苯丙香豆素组死亡12例（25%）。尽管这两项研究的动力不足，但从这些研究中可以得出一些结论。首先，在两个阿哌沙班试验中，以及在VALKYRIE试验中，缺血性事件的发生率明显低于主要出血事件。其次，在这个人群中，VKAs很难达到最佳抗凝效果，患者有近50%的时间处于治疗范围之外。

第三，招募参与者进行血液透析抗凝试验可能是非常具有挑战性的。

其他重要问题有待回答。在总结现有证据的立场文件中，An de Vriese和Gunnar Heine提出，与普通人群相比，房颤透析患者发生缺血性卒中的归因风险更低。这要么可以被解释为：观察性研究中无房颤组有亚临床房颤，或在这些患者中，在接受肠外抗凝治疗的血液透析过程中可能发生许多阵发性房颤。

另一个主要问题是，对是否会发生事件的个人进行最佳区分。CHA₂DS₂-VASc评分可能高估了卒中风险，目前使用的临界值可能至少部分解释了模型性能差。因此，开发透析特异性预测模型以准确识别卒中高危患者的需求尚未得到满足。

另一个重要的考虑因素是抗凝是否真的能预防维持性透析合并房颤患者新卒中的发生。中风的病理生理学在这一人群中似乎有所不同。研究表明，出血性卒中的相对发病率随着肾功能下降而增加。考虑到这一观察结果，以及上述VKA未能降低新卒中的发生率，在ESKD患者中，新型药物（如DOAC）与不抗凝而非标准VKA治疗相比似乎是合理的。只有一项回顾性观察性研究比较阿哌沙班与未治疗的人群。Mavra kanas等人使用美国肾脏数据系统创建了一个倾向评分匹配队列，包括2082名患者（521名使用阿哌沙班，1561名未使用任何抗凝剂处方）。阿哌沙班组和未治疗组新发缺血性或出血性卒中、短暂性脑缺血发作或全身血栓栓塞的综合预后发生率相似（HR 1.24；95%CI:0.69–2.23）。然而，阿哌沙班组致命或颅内出血事件的发生率显著高于对照组（HR 2.74；95%CI:1.37–5.47）。这一结果是由标准剂量阿哌沙班（5mg，每天两次）治疗的患者中致死性或颅内出血的发生率显著升高所驱动的。对于同时接受P2Y12抑制剂治疗但对卒中风险没有任何益处的患者，出血风险似乎更高。

DANWARD是一项丹麦全国性的开放标签随机对照试验（NCT03862859），比较透析患者（N=718）服用华法林与不服用抗凝剂的情况。SACK随机试验（NCT05679024）是第一个比较阿哌沙班减少剂量（2.5 mg，每日两次，无抗凝）的临床试验，目前正在招募参与者。预计2028年会有结果（N=1400）。SAFE-D研究（NCT03987711）是一项试点、第2阶段、开放标签随机试验，比较了华法林、阿哌沙班5 mg每日两次（在选定患者中为2.5 mg每日两次）和房颤透析患者无抗凝治疗（N=150）。这项研究已经完成，期待结果。

在具有超治疗性INR水平的VKA患者中，已经描述了血清肌酐的意外急性升高。这种情况被标记为华法林相关肾病，或最近的抗凝剂相关肾病。回顾性分析4006例INR>3的华法林治疗患者，并在INR测量一周内测量血清肌酐，推测CKD患者和非CKD患者中抗凝相关肾病发生率分别为17%和33%，且与1年死亡率增加相关。

华法林介导的肾损伤机制似乎是多因素的。这些包括肾小球出血，如活检研究所示，远端小管和鲍曼间隙充满红细胞和红细胞管型，肾脏微血管钙化，过敏性间质性肾炎，自发性动脉粥样硬化性肾病，以及肾盂/输尿管血肿。

与VKAs相比，DOACs可能具有更低的抗凝相关肾病发生率，因为其抗凝情况更可预测。这表现为急性肾损伤或CKD进展的发生率较低。

在RE-LY试验中，与达比加群治疗的患者相比，华法林治疗的患者在随访30个月时eGFR下降更大（华法林组为−3.7±0.2 mL/min/1.73 m²，达比加群110 mg组为−2.6±0.2 mL/min/1.73 m²，达比加群150 mg组为−2.5±0.2 mL/min/1.73 m²；两个比较均p<0.001）。这种下降在糖尿病患者、既往VKA经验和超治疗抗凝治疗中更为明显。相反，在ROCKET-AF试验中，随机接受利伐沙班治疗的患者CrCl下降幅度略高于华法林治疗的患者（−3.5±15.1 mL/min；p<0.001）。然而，两组治疗期间CrCl较基线下降至少20%的患者百分比相似（利伐沙班组为27%，华法林组为26%）。最后，在ARISTOTLE试验显示，13.6%的患者在治疗期间出现肾功能恶化。有肾功能恶化风险的患者为老年人、低红细胞压积、糖尿病、既往VKA经验、充血性心力衰竭和血管疾病。12个月时，与华法林相比，随机接受阿哌沙班治疗的患者eGFR下降更大（−1.4±10.1 vs.−0.9±10.3 mL/min/1.73 m²）。针对同一问题的观察性研究结果总结如下表3。

总之，抗凝相关肾病的确切发病率、发病机制和临床意义尚不清楚。此外，没有令人信服的证据表明DOACs与VKAs相比明显降低肾功能下降的发生率。

表3：VKAs与DOACs对非瓣膜性心房颤动患者肾脏预后的比较

CI，置信区间；CKD 慢性肾脏病；d 天；NOACs 直接口服抗凝剂；GFR 肾小球滤过率（mL/min/1.73 m²）；HR 危险比；N 患者总数；y 年。         

CKD患者VTE的高风险是由于在CKD中高度流行的血栓前危险因素和其他尚未完全理解的病理生理机制所致。蛋白尿和肾功能不全（表现为较低的eGFR）是VTE的独立危险因素。在国家住院患者样本数据库中，肾功能正常、任何阶段的非透析依赖性CKD以及ESKD，肺栓塞事件分别为66，205和527次每100000人。在美国肾脏数据系统的旧数据集中，ESKD患者的肺栓塞发生率估计为每100000人150次，而普通人群为每100000人25次。

VTE与CKD的显著发病率相关。在急性肺栓塞住院患者中，CKD患者和ESKD患者的住院时间分别比保留肾功能的患者长1天和2天。同样，CKD和ESKD患者的住院死亡率较高：优势比（OR）分别为1.57（95%CI:1.27–1.93）和1.92（95%CI:1.17–3.15）。最后，在全球抗凝剂注册的静脉血栓栓塞症中，与eGFR≥60 mL/min/1.73 m²的患者相比，中重度CKD患者发生复发性VTE（HR 1.40，95%CI:1.10–1.77）、死亡率（HR 1.44，95%CI:1.21–1.73）和大出血（HR 1.40，95%CI:1.03–1.90）的风险更高。   

在RE-COVER试验中，VTE和VTE相关死亡随着肾功能下降而减少：CrCl为30–50 mL/min与>80 mL/min的患者HR 0.75（95%CI:0.31–1.84）。这种减少主要见于随机接受达比加群的患者，并被假定与药物暴露增加有关。然而，在一项比较利伐沙班和华法林的EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE试验的事后分析中，两种治疗方法联合使用的VTE复发率随着肾脏下降而增加，从1.8%（CrCl≥80 mL/min）到2.8%（CrCl 50–79 mL/min）和3.3%（CrCl 30.49 mL/min）。关于出血事件发生率，在RECOVER试验中，两个治疗组的出血事件发生率随着肾功能下降而增加，但在EINSTEIN试验中，只有VKA组的出血事件发生率增加。

VTE的抗凝治疗分为急性期（5～10天）、慢性期（≤3个月）和延长期（>3个月）三个阶段。急性期治疗的目标是稳定血栓，防止血栓扩展和高风险或致命性肺栓塞的发生。传统上，它包括用普通或低分子肝素或磺达肝癸钠进行至少5天的肠外抗凝。达比加群、艾多沙班和VKA在急性期需要进行肠外抗凝，而阿哌沙班和利伐沙班可以以更高剂量（阿哌沙班1周，利伐沙班3周）开始，而不需要进行肠外抗凝。维持阶段的目的是完成急性事件的治疗，为复发性VTE提供二级预防。在这一阶段，DOAC以固定剂量给予，而VKA则进行调整以保持INR为2–3。对于复发风险高的患者，建议延长抗凝期（超过3个月）。除艾多沙班外，静脉血栓栓塞未使用DOAC的肾脏调整剂量。

CKD患者的VTE预防超出了本综述的范围。然而，晚期CKD或ESKD的血栓预防需要调整低分子肝素的剂量或使用普通肝素。

大多数DOAC仅在VTE的标准剂量下使用。在CKD患者中使用的唯一剂量较低的药物是艾多沙班。在HOKUSAI VTE试验中，CrCl为30–50 mL/min、体重<60 kg的患者，或服用强效P-gp抑制剂的患者，每天服用一次艾多沙班30 mg，而不是60 mg。36%服用低剂量艾多沙班的患者有中度CKD。

VTE中DOACs的大型RCT均未纳入CrCl<30 mL/min的参与者。因此，比较DOACs与华法林的事后分析仅适用于中度CKD患者。三种Xa抑制剂在该人群患者中的有效性和安全性与华法林相似，尽管该亚组的事件数量很小，且无法得出明确结论。与华法林相比，在CKD患者中，使用艾多沙班与复发性VTE的发生率较低相关，使用利伐沙班与严重出血的发生率较低相关。相比之下，达比加群的使用与大出血发生率显著较高相关。图2总结了基于可用数据和专家意见的剂量建议。对于晚期非透析依赖性CKD患者使用DOACs，目前尚无随机数据和高质量的观察性研究。在ESKD人群中，Wetmore等人使用USRDS数据集回顾性确定了12206例接受华法林或阿哌沙班治疗的VTE患者。与华法林相比，阿哌沙班治疗的VTE复发率（HR 0.58；95%CI:0.43–0.77）或大出血率（HR 0.78；95%CI:0.62–0.98）较低，死亡率（HR 1.04；95%CI:0.94–1.16）相似。但是，没有可用的阿哌沙班剂量信息。因此，关于在ESKD中使用阿哌沙班治疗VTE，没有明确的结论。

表4：DOACs与VKAs治疗慢性肾脏病患者VTE的比较

CI，置信区间；CrCl，肌酐清除率；HR，危险比；N、 患者总数；USRDS，美国肾脏数据系统；静脉血栓栓塞症*报告的相对风险。

DOAC已经彻底改变了房颤或VTE患者的管理。这些药物也可用于轻、中度CKD患者，必要时可适当调整剂量。然而，它们在晚期CKD患者中尚未得到充分研究，因此在该亚组中必须谨慎使用，尤其是在VTE治疗中（图2）。

未来的研究应关注ESKD患者的适当风险分层，以确定哪些患者可能受益于口服抗凝，开发更好的工具来预测出血的高风险，并确定VTE的最佳管理策略，特别是在Xa因子抑制剂或导管相关血栓患者的剂量调整方面。目前正在开发的新型药物可能为CKD人群提供额外的治疗选择。在CKD患者血栓形成领域取得了十多年令人兴奋的进展之后，最好的结果还没有出现。