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内分泌系统是体内复杂而重要的功能指挥部，利用激素作为传递信息的“信使”，在机体各项生命活动中发挥着不可或缺的作用。在内分泌系统中，体积虽小的肾上腺是重要组成器官，它在调节压力、维持血压、控制心率以及调控代谢、免疫和生殖等方面具有关键作用。
随着年龄增长，肾上腺的功能逐渐衰退，激素分泌发生紊乱，这些变化可引起一系列负面影响，包括应激反应受损、免疫功能下降、全身性炎症增加，同时个体的记忆、认知和睡眠周期受到影响，更容易受到病原体侵袭，出现疲劳、心悸、失眠等一系列衰弱症状。
此外，肾上腺功能衰退与高血压、心血管疾病、慢性肾病和糖尿病等衰老相关疾病的发生密切相关。然而，长期以来，肾上腺衰老的细胞分子调控机制一直处于相对空白的状态。系统阐明肾上腺的衰老表型、调控机制和靶标，对于预警和干预机体衰老具有重要意义。
2024年3月20日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮课题组联合中国科学院动物研究所刘光慧课题组等在《自然-衰老》（Nature Aging）发表的研究论文解开了其中的谜团。研究团队从追踪人群增龄过程中肾上腺激素水平变化入手，在单细胞分辨率系统揭示了灵长类肾上腺不同区域特异的衰老分子特征，研究同时还发现脂质代谢和类固醇生成途径受损是肾上腺衰老的核心特征。此外，衰老的肾上腺中位于皮质最内层、负责合成类固醇激素硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）的网状带细胞对衰老最为敏感。
值得注意的是，研究团队发现肾上腺皮质中的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达随衰老显著降低，在人肾上腺皮质细胞中靶向失活LDLR，显著抑制细胞的胆固醇摄取和DHEA-S分泌能力，提示LDLR或可作为人肾上腺衰老及相关疾病干预的新型靶标。该研究揭示了衰老肾上腺功能紊乱的细胞分子基础，为理解内分泌衰老提供了新见解，为干预增龄相关的内分泌紊乱提供了潜在靶标。
▲灵长类肾上腺衰老的关键通路（图片来源：参考资料[1]）
在灵长类动物中，肾上腺负责产生类固醇激素和儿茶酚胺两类重要的激素（如醛固酮、糖皮质激素、DHEA-S、肾上腺素等），分别由肾上腺自外向内分布的皮质不同区域和中心的肾上腺髓质合成分泌。
在新研究中，研究团队首先观察到人群队列中两种关键的肾上腺激素——醛固酮和DHEA-S水平随增龄下降，其中DHEA-S下降水平是最为显著的。DHEA-S是脱氢表雄酮（DHEA）的硫酸化形式，是一种重要的性激素前体，可以在体内转化为雄激素和雌激素。
根据肾上腺结构，肾上腺皮质的网状带是人体产生DHEA-S的主要来源区域，但传统啮齿类动物模型肾上腺并不具备产生DHEA-S的网状带典型结构，无法准确提供其中的信息。为此，研究人员采用肾上腺结构、生理特征和疾病易感性均与人类相似的食蟹猴作为肾上腺衰老的研究模型，在此基础上，他们发现了一系列灵长类肾上腺衰老相关的组织学特征，比如P21阳性细胞增加、蛋白质聚集体异常沉积、Aβ1-40淀粉样蛋白增加和GPNMB表达增加等。
通过解析、比较年轻和年老肾上腺的分子调控通路的差别，研究人员发现脂质代谢能力降低和类固醇生成途径紊乱是肾上腺衰老的主要特征。在单细胞水平，研究人员发现肾上腺皮质向心性分化及迁移受阻，处于皮质最内侧的网状带细胞对于衰老尤为敏感。
组织学分析也证实，具有合成DHEA-S功能的网状带组织区域随着衰老显著萎缩。接着，研究团队对肾上腺皮质衰老的潜在调控因子进行了筛查和验证，发现细胞表面受体LDLR在肾上腺皮质区域随衰老显著下调，并以网状带细胞最为显著。
▲食蟹猴随着年龄增长会逐渐累积肾上腺损伤（图片来源：参考资料[1]）
LDLR是一种细胞膜受体，主要功能是结合和摄取携带胆固醇的低密度脂蛋白，因此在胆固醇代谢中起着至关重要的作用，而恰好DHEA-S的合成途径的核心前体分子就是胆固醇。这些发现综合起来，一条潜在的逻辑便浮现出来，即LDLR的降低可能导致肾上腺皮质细胞无法摄取足够的胆固醇，进而阻碍了下游DHEA-S的合成。
为了验证这一假设，研究团队在人肾上腺皮质细胞中靶向敲低了LDLR，结果导致细胞摄取胆固醇降低，同时DHEA-S分泌量减少。进一步，研究人员在模拟体内促肾上腺皮质激素和血管紧张素联合刺激情况下，发现LDLR的靶向敲除导致人肾上腺皮质无法响应生理刺激分泌DHEA-S。这些研究提示LDLR降低是人肾上腺衰老的新型标志物，提升LDLR水平有望成为延缓肾上腺衰老的潜在途径。
综上，该研究揭示出肾上腺皮质区LDLR的下调是介导增龄相关肾上腺结构功能退行、DHEA-S合成分泌减少的分子开关。该研究为理解肾上腺衰老和系统衰老的规律提供了新的见解，为干预增龄相关的内分泌紊乱提供了新的思路。张维绮研究员表示：“在未来建立了体外肾上腺功能缺陷的细胞模型之后，我们可进行相关的化合物筛选，找到潜在干预肾上腺衰老的候选药物。此外，通过基因治疗等手段回补LDLR也是一种潜在的治疗研发方向。”
中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员、中国科学院动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）博士研究生王俏然、中国科学院动物研究所硕士研究生王雪宝、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）刘蓓蓓博士、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员及衢州市人民医院张峰教授为论文的共同第一作者。