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药师说药丨从忍痛到镇痛:疼痛治疗药物新知

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摘要 疼痛可能是潜在疾病发出的“信号”,而强忍疼痛不做处理则可能加重病情。在人类与疼痛漫长的抗争中,许多凝聚了人类智慧的镇痛药物应运而生。有的原始镇痛“神药”现已另作他用,也有镇痛药因滥用的危害而被管控,还有一些治疗其他疾病的药物被发现对疼痛有效。该文介绍了各类镇痛药物的发展历史与现状,用通俗的语言向广大群众普及非甾体抗炎药、阿片类镇痛药及辅助镇痛药的特点和临床应用,旨在提高群众对疼痛治疗的认知水平与重视程度。(作者更正为王婧、 周灵妍)

人的一生中,或多或少会被疼痛困扰。疼痛是身体不适的强烈讯号,身体有痛就有“伤”,某种意义上说,疼痛是生命的保护神。在现代医学中,疼痛是一种复杂的生理心理活动[1]世界卫生组织更是将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”。疼痛逐渐在国际医疗界达成共识——慢性疼痛是一种疾病[2]

从古至今,人类都在不断探寻与疼痛抗争的方法。从大自然的动、植物中寻找道地药材,到系统性药物的研发、应用,凝聚了无数化学家、药学家毕生心血。随着对疼痛发生机制和药物药理作用机制的研究,镇痛药物的发展史既精彩又跌宕。随着对疼痛发生机制和药物作用机理的认识,越来越多的辅助镇痛药物也应用到镇痛领域。


古老的非甾体抗炎药

1 阿司匹林的前世——源自柳树皮的非甾体抗炎药始祖

阿司匹林这一历史悠久的镇痛“神药”,其活性成分最早被发现于柳树树皮。古希腊和古埃及都有将柳树皮用于缓解疼痛的相关记载,我国古代的医学著作《神农本草经》和《本草纲目》中也有柳枝及其根皮用于止痛的描述。

后来科学家们从柳树皮中提取出能发挥镇痛功效的物质,并由其衍生出镇痛功效更强的水杨酸,用于缓解关节炎等疾病的疼痛症状。但受限于水杨酸对口腔的烧灼感和对胃部剧烈的刺激,当时很多人宁可不治病也不愿意服用水杨酸。

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古埃及《埃伯斯纸草文稿》中对柳树叶止痛功效的记载

德国化学家费利克斯 · 霍夫曼(Felix Hoffmann)的父亲也曾因患有严重的风湿病需长期服用水杨酸。虽然用药后关节疼痛得以缓解,但霍夫曼的父亲却不得不一直忍受水杨酸带来的胃痛、呕吐等不良反应。为了改良这种市场需求大但副作用也很大的药物,霍夫曼苦心钻研,终于在1897年研制出与水杨酸药效相似,但对消化道刺激更小的乙酰水杨酸。

发现巨大商机的制药公司很快便为其申请了各项专利,并在1899年将其以“阿司匹林 (Aspirin®)” 的商品名上市销售[3-4]。阿司匹林迅速风靡全球,一度被当作包治百病“万能神药”。据传当时英国很多工人即使没钱买面包,也不能不吃阿司匹林。阿司匹林甚至在1969年跟随阿波罗11号一起完成了人类首次登月计划,其受欢迎程度在很多影视作品里也有所体现。

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曾在世界各地的阿司匹林宣传海报

后生可畏,阿司匹林跌落镇痛神坛

虽然阿司匹林对胃肠道的刺激性要比水杨酸小很多,但人们发现长期服用这种古老的非甾体抗炎药(NSAIDs)仍会导致胃黏膜损伤、消化道溃疡甚至出血等严重不良反应。于是全球各大制药公司都纷纷致力于寻找药效强、副作用更小的“超级阿司匹林”。随着吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸等越来越多的NSAIDs类药物先后上市销售,NSADIs不良反应的机理也越来越被重视。

英国科学家约翰·范恩(John Vane)发现阿司匹林等NSAIDs药物是通过抑制环氧化酶(COX)阻断前列腺素的合成来挥消炎镇痛功效[5]。COX有2种亚型:COX-1和COX-2,对COX-1的抑制与NSAIDs所致的胃肠道不适有关,而抗炎镇痛的作用实际上是抑制COX-2所产生。基于这一发现,塞来昔布等选择性抑制COX-2的NSAIDs类药物被研发上市,为人们提供了胃肠道不良反应更小的镇痛选择,而阿司匹林也逐渐退出了镇痛舞台。

阿司匹林的今生——再攀心脑血管疾病之巅

发现阿司匹林镇痛机制的同时,约翰·范恩还发现它能阻止血小板聚积,从而预防血栓形成[5]。他的研究结果不仅使他荣获1982年诺贝尔生理学或医学奖,也为阿司匹林后来进军心脑血管疾病领域埋下重要伏笔。

其实当时很多敏锐的临床专家也捕捉到了阿司匹林在心肌梗死预防上的巨大潜力。而这个古老的“神药”不负众望,在多项大规模临床研究的证实下[6-7],美国食品药物管理局(FDA)在1980年正式批准阿司匹林用于短暂性脑缺血发作或缺血性卒中的二级预防,并于5年后批准其预防心肌梗死。至此,阿司匹林正式登上心脑血管疾病领域的神坛。

时至今日,临床仍将小剂量阿司匹林(75~100 mg/日)用于动脉粥样硬化性心脑血管疾病的二级预防[8]。对已诊断冠心病或发生过脑卒中的患者,每日服用小剂量阿司匹林能显著降低心肌梗死和脑卒中发生、降低心血管病相关死亡风险。 

此外,近年来也有研究认为阿司匹林可能在恶性肿瘤的防治上有应用潜力[9]。但目前它预防肿瘤发生、发展的机制还不明确,将其用于肿瘤预防的风险-获益比仍有待商榷。所以阿司匹林虽好,但也不可为了“有病治病,没病防身”擅自服用,以免出现消化道溃疡、出血等严重不良反应。


易入歧途阿片类镇痛药

1 鸦片——天使之花的恶魔果实

鸦片又称阿片,与源于柳树的阿司匹林相似,阿片最早源于花朵美艳的罂粟。隋朝时期,罂粟作为贡品传入中国。罂粟种子、壳及从其蒴果中割取的生鸦片可入药,治疗久咳、腹泻和疼痛。据《本草纲目》记载,罂粟能“止泻痢,固脱肛,治遗精久咳,敛肺涩肠,止心腹筋骨诸痛。”[10]。目前常用的强力枇杷露、小儿止泻颗粒等止咳、止泻的中成药里也含有罂粟壳。

在明朝时期,鸦片都还主要作为药物使用。直到清朝,荷兰殖民者将鸦片与烟草混合吸入的方法带进中国。吸食鸦片给人以飘飘欲仙的愉悦感,但长期吸食会出现心慌、嗜睡、意识不清等症状,大剂量吸食还可能抑制呼吸致死。鸦片烟像被打开的潘多拉魔盒,把人变成面黄肌瘦、精神涣散、弱不扶风的“烟鬼”。 

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吸食鸦片烟的“烟鬼”

2 海洛因与阿司匹林,同胞兄弟的不同命运

为了规避鸦片的成瘾性并保留其镇痛、镇静功效,科学家从鸦片中提纯出了吗啡。凭借强大的镇痛效果,吗啡早在美国南北战争时期就被军队大量使用。但战争结束后,吗啡比鸦片更强的成瘾性开始暴露,停用吗啡的人出现流汗、颤抖、肌肉疼痛、心跳加快等戒断症状。 

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西雷特吗啡:二战时军用吗啡皮下注射剂

为了找到成瘾性更低、镇痛效果更好的吗啡替代品,海洛因诞生了。海洛因的止痛效果是吗啡的4~8倍,还能明显缓解肺结核患者胸痛、咳喘的症状。正如其名字的由来,海洛因(heroin)一度被认为是一项“英雄(hero)式的新发明”[11]。但人们万万没想到历史会再次重演,原本被用来治疗吗啡成瘾性的“英雄”海洛因,却有着比吗啡更强的成瘾性,且极难戒断。巧合的是,臭名昭著的海洛因和“神药”阿司匹林竟出自同一位父亲——霍夫曼在合成阿司匹林后仅11天又合成了二乙酰吗啡,也就是如今被中国严格管禁的毒品海洛因。

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费利克斯 · 霍夫曼(左)和同一药厂的阿司匹林与海洛因(右)

文中“drug”这个词既是药,也是毒。药品和毒品长久以来都是一把既能救人也能害人的双刃剑。吗啡、哌替啶(杜冷丁)等阿片类镇痛药一方面被广泛用于手术、癌痛等;另一方面,如果出于非医疗目的不加控制地滥用,它们就会变成祸国殃民的毒品。目前我国已将123种麻醉药品和162种精神药品列入管制毒品目录,而麻醉、精神类药品在医疗机构也受到非常严格的管控,群众无法随意获取。


无心插柳的辅助镇痛药物

辅助镇痛药是指一些原本不用于治疗疼痛,后来发现兼具镇痛效果的药物。例如:度洛西汀、文拉法辛等抗抑郁药,普瑞巴林、加巴喷丁等抗癫痫药,可用于缓解慢性疼痛,尤其是神经性疼痛(表1)。其中,洛西汀的出现在神经病理学和疼痛领域有着重要意义。

1 抗抑郁药转战疼痛领域 

中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)等多种神经递质减少和相应受体功能减弱与抑郁症的发生有关[12-13]洛西汀可以选择性抑制5-HT和NE的再摄取,使突触间隙神经递质的浓度增加。其研发的初衷是成为更有效的新型抗抑郁药,但早期临床研究的结果却提示洛西汀抗抑郁的效果甚至不优于安慰剂。除了与抑郁症的发生相关,5-HT、NE在下行疼痛调节系统中也起到重要作用,它们功能的失调使大脑接受异常放大的疼痛信号,最终导致对疼痛的感知[12]于是在抗抑郁战场受挫的洛西汀转战疼痛领域。

在治疗疼痛的研究过程中,研发人员意识到度洛西汀抗抑郁效果不如人意或许是因为给药剂量过低。他们抱着试一试的心态重启了洛西汀抗抑郁症的试验,在提高给药剂量后果然取得了令人满意的效果。尽管洛西汀(欣百达®)在2001年向FDA提交了新药申请,但由于一名健康志愿者参加心脏效应试验时在实验室自杀,直到2004年它才被批准治疗抑郁症和糖尿病引起的神经痛(糖尿病周围神经病变)。后来也被批准治疗纤维肌痛和慢性骨骼肌肉疼痛。

2 辅助镇痛药异军突起

虽然抗抑郁、抗惊厥等辅助镇痛药已广泛应用于临床,但需说明的是,由于医学研究在持续不断地进展,一些辅助镇痛药的说明书通常滞后于临床研究的结果。换言之,部分辅助镇痛药物在治疗疼痛时可能是超说明书用药,须在医生或药师的指导下遵医嘱用药。

表1 辅助镇痛药的分类及其代表药物
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在疼痛治疗的漫长历史中,我们见证了各种镇痛药物的发展与演变。从古代的柳树皮到现代的抗抑郁药物,人类不断探索着如何缓解疼痛的方法。随着科学技术的进步,我们对疼痛的理解也在不断深化。古老的非甾体抗炎药如阿司匹林,以及后来的吲哚美辛、布洛芬等,都曾是疼痛药物治疗领域的重要里程碑。同时,辅助镇痛药物的出现也为疼痛管理提供了新的思路和选择。然而,疼痛治疗仍然是一个充满挑战的领域,许多疼痛患者仍然面临着治疗困境。作为疼痛专业临床药师,我们不仅需要为临床、为患者提供循证有效的镇痛药物治疗方案,还需要对患者进行适当的疼痛知识宣教和用药教育,帮助那些受痛苦折磨的人们重新获得舒适与健康。

参考文献

[1] 宋学军,樊碧发,万有等.国际疼痛学会新版疼痛定义修订简析[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(9):641-644.

[2] 中国医师协会神经内科医师分会疼痛与感觉障碍学组;中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会.中国丛集性头痛诊治指南[J].中国疼痛医学杂志,2022,28(9):641-653.

[3] 汪芳.纵览阿司匹林发展历史[J].中国全科医学,2016,19(26):3129-3135. 

[4] MONTINARI MR, MINELLI S, DE CATERINA R. The first 3500 years of aspirin history from its roots - A concise summary[J]. Vascul Pharmacol,2019,113:1-8. 

[5] Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin[J]. Thromb Res,2003,110(5-6):255-8. 

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[9] GUO C, GMA W, DREW DA, et,al. Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer Among Older Adults[J]. JAMA Oncol,2021,7(3):428-435. 

[10] 谭为,杨秀颖,张莉,等.中药罂粟壳毒的历史认识与现代研究[J].中药药理与临床,2019,35(2):159-162.

[11] 闫冠韫,吴延丽,程伟.从吗啡的研究历程看阿片类镇痛药物的发展与应用[J].黑龙江医药,2014,27(6):1325-1328.

[12] HOOTEN WM. Chronic Pain and Mental Health Disorders: Shared Neural Mechanisms, Epidemiology, and Treatment[J]. Mayo Clin Proc,2016,91(7):955-70. 

[13] 赵丽玲, 黄彦珊, 王利,等.SNRIs类药物在神经病理性疼痛中的临床应用进展[J].医药导报,2023.42(6):887-892.

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作者简介
                         

王婧 硕士,副主任药师,上海交通大学医学院附属第六人民医院药剂科。研究方向:临床药学,镇痛药物治疗。
周灵妍 硕士,药师,上海交通大学医学院附属第六人民医院药剂科、四川大学华西医院临床药学部。研究方向:临床药学,镇痛药物治疗。
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