由同济大学上海市肺科医院周彩存教授领衔，丁香园主办的「2023 年度盘点 肺癌领域进展及热词揭晓」活动于 2024 年 1 月 21 日隆重召开。活动邀请了肺癌专业多位知名学者，共同探讨 2023 年肺癌领域的最新研究和未来发展方向。
小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的两大主要病理类型。相比 NSCLC，SCLC 更易且更早发生转移[1]，预后更差，5 年生存率仅 7%[2]。多年来，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗以化疗为主，但治疗效果差，患者中位生存期约为 8～10 个月[3]，亟需更好的治疗方案。随着免疫治疗在 ES-SCLC 治疗领域的突破，其治疗发生了较大改变，在此次 2023 年肺癌领域的热词揭晓中，ES-SCLC 的免疫治疗也一跃上榜成为第五位。因此，上海交通大学附属胸科医院储天晴教授分享了 2023 SCLC 的年度进展，并就 SCLC 的治疗新格局进行点评。此外，南京医科大学第一附属医院郭人花教授、南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授、上海市肺科医院李玮教授、上海市肺科医院李嘉瑜博士就 ES-SCLC 的热点问题进行了圆桌讨论，纷纷发表真知灼见。
图 1：储天晴教授进行专题报告
免疫治疗不断探索，SCLC 曙光破晓
Impower133 研究[4]、CASPIAN 研究[5]等证实，PD-L1 抑制剂联合化疗一线治疗 ES-SCLC 取得里程碑式突破，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗成为 ES-SCLC 相关指南推荐中的一线标准治疗方案，为 ES-SCLC 开启了全球免疫治疗新时代。
图 2：目前 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗成为 ES-SCLC 一线标准治疗方案格局
在 SCLC 的免疫治疗的赛道上，国产原研药物的表现令人惊喜。ASTRUM-005 是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验，评估 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗 ES-SCLC 的疗效与安全性[6]。研究纳入了初治的 ES-SCLC 患者，截至 2022 年 6 月，中位随访时间为 19.8 个月，相比安慰剂 + 化疗组，斯鲁利单抗 + 化疗组将中位总生存期（mOS）延长至 15.8 个月 [（95% CI：14.1～17.6）， 安慰剂 + 化疗组 mOS 11.1 个月（95% CI：10.0～12.4）]，HR 为 0.62（95% CI：0.50～0.76），表明与单纯化疗相比，斯鲁利单抗 + 化疗方案为 ES-SCLC 患者带来了明显的 OS 获益。
图 3：ASTRUM-005 研究结果：斯鲁利单抗 + 化疗可为 SCLC 患者带来 OS 获益
此外，一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III 期试验——CAPSTONE 研究[7]则证实对比单纯化疗，另一款国产药物阿得贝利单抗联合化疗作为一线治疗也可为 SCLC 患者带来显著的 OS 获益（mOS 15.3 个月，vs安慰剂 + 化疗组 mOS 12.8 个月，HR = 0.72）。
免疫治疗时代下，ES-SCLC 一线治疗策略的探索仍在不断推进。在一线治疗方面，特瑞普利单抗 + 依托泊苷 + 卡铂（EXTENTORCH[8]）、贝莫苏拜单抗 + 安罗特（ETER701）和替雷利珠单抗 ± 化疗（RATIONALE-312）等在 SCLC 中的探索则为治疗增添新选择，新型化疗药物芦比替定（LY01017-CT-CHN-101[9]）则有望成为中国 SCLC 二线治疗新选择，抗血管生成药物安罗替尼（ALTER 1202[10]）则填补了国内 SCLC 三线治疗的空白。2023 年，SCLC 领域的新药物、新模式、新生物标志物层出不穷，为 2024 年 SCLC 领域的临床实践打下了坚实的基础。
免疫治疗一线筑基，SCLC 管理策略还需持续优化
储天晴教授指出，尽管 ES-SCLC 已有一线标准治疗方案，但领域瓶颈尚存。如何进一步提升 ESSCLC 疗效这一难题首当其冲，目前已有多个研究探索正在铺开。
TIGIT 抑制剂 Tiragolumab（SKYSCRAPER-02[11]）研究折戟沉沙，未取得预期疗效。抗血管生成药物联合治疗模式尚未成熟，但现有疗效及安全性数据提示了其未来应用潜力[12]。一线免疫 + 化疗后巩固免疫联合治疗模式正在布局，多项临床试验并驾齐驱，数据尚未披露。ADC 药物 I-DXd（DS7300-A-J101）在经治 SCLC 患者在中疗效卓越（mOS 为 12.2 个月），多款 ADC 强势入局一线及后线 SCLC 治疗[13]。双抗药物 Tarlatamab（Dellphi-300）在经治 SCLC 中的初步结果令人鼓舞（mOS 为 13.2 个月）[14]。尽管这些早期研究取得了一定成效，但距离临床应用还有一定距离，亟待进一步探索。
脑转移、高龄、基础情况较差的特殊人群使用免疫联合化疗方案能否带来获益则是另一个难题。目前已有数据提示免疫联合化疗方案的生存获益仍不确定，相关研究还在早期探索中。
免疫治疗从 ES-SCLC 推广至局限期 SCLC（LS-SCLC）的疗效如何，尚无前瞻性、大样本量的研究结果报道。SCLC 的精准治疗方向也值得进一步研究，SCLC 的转录亚型的个体化治疗、新治疗靶点 CD47、耐药机制 EZH2 等是值得探索的方向。
圆桌讨论：ES-SCLC 免疫治疗临床实践的细化指导
就 ES-SCLC 一线治疗 PD-1/PD-L1 抑制剂抑制剂的选择问题，郭人花教授表示，疗效、不良反应及经济可及性是医生在临床实践中须综合考虑的三个方面。基于这些因素的考量，斯鲁利单抗是目前国内 ES-SCLC 一线治疗常用药物选择。
谈及 ES-SCLC 免疫治疗进展后免疫再挑战是否可行的问题，吕镗烽教授表示，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南明确指出，在 ES-SCLC 一线免疫治疗失败后不建议继续使用免疫治疗。而针对免疫再挑战的问题，目前各项研究的样本量有限、结论尚不够清晰、获益人群特征也不够明确，仍需要进一步观察。
图 4：圆桌讨论环节，各位专家就 ES-SCLC 免疫治疗问题展开精彩探讨
总结
免疫治疗联合化疗的各项高水平临床试验建立了 ES-SCLC 一线治疗新标准。一线治疗后进展的 SCLC 患者治疗选择少且生存获益有限，新型化疗药物芦比替定、安罗替尼等为 SCLC 二线及后线治疗带来新的选择。免疫联合治疗时代下，SCLC 治疗策略需进一步探索，新机制药物（ADC、双抗）、免疫治疗的应用前移以及 SCLC 新的生物标志物和新的药物靶点的挖掘，都是 SCLC 未来值得探索的方向。期待 2024 年，SCLC 领域继续佳信频传、中国研究继续发光发热。
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参考文献