摘要 恶性胸腔积液几乎可发生于所有恶性肿瘤，其中肺癌是导致恶性胸腔积液最常见的病因。一旦出现恶性胸腔积液表明肿瘤已发生远处播散或已进展至晚期，患者预期寿命将明显缩短。大量的胸腔积液会限制患者的心、肺功能，影响机体血氧灌注水平，严重降低患者的生存质量，甚至部分患者经过全身治疗后在肺部原发肿瘤已获得缓解的前提下，其恶性胸腔积液仍得不到理想控制，影响临床治疗效果。应当在规范化治疗肺癌的同时，积极采取措施，减少或控制恶性胸腔积液。近年来，随着基础研究和临床研究的不断深入，关于肺癌合并恶性胸腔积液的诊断和治疗手段又有了新的进展。中国健康促进与教育协会和中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会组织相关专家基于现有的研究证据，结合中国的临床实践经验，总结了肺癌合并恶性胸腔积液诊疗的相关问题并提出共识意见，旨在规范肺癌合并恶性胸腔积液的诊断和治疗流程，以期为医师临床诊疗实践提供参考。
【关键词】肺肿瘤; 恶性胸腔积液; 诊断; 治疗; 专家共识
胸膜腔是由紧贴于肺表面的脏层胸膜和紧贴于胸廓内壁的壁层胸膜构成的密闭、潜在腔隙。在生理状态下，胸膜腔内存在少量液体，在呼吸运动过程中起润滑作用。但在病理状态下，如恶性肿瘤侵犯胸膜引起胸膜毛细血管通透性增加或淋巴回流受阻，导致渗出液增多并积聚形成 MPE。肺癌是 MPE 最主要的原发疾病之一，肺癌合并 MPE 的机制可分为直接机制和间接机制。直接机制指肿瘤直接累及胸膜，包括肿瘤直接侵犯、通过血液循环或淋巴引流播散到胸膜壁层。此外，肿瘤及胸腔积液中的癌细胞侵犯胸膜也会引起局部炎性反应或毛细血管通透性增加，从而促进胸腔积液形成。MPE 形成的间接机制包括肿瘤压迫引起的静脉回流受阻、淋巴回流阻滞，脉管内静水压升高导致胸膜腔积液，与胸膜的直接侵犯无关，间接机制引起的胸腔积液又称类 MPE。肿瘤或肿大纵隔淋巴结压迫所致的静脉回流受阻是 SCLC 合并 MPE 的主要病因。
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临床上按积液量及影像学检查结果将 MPE 分为少量、中量、大量 3 个级别。常用影像学检查手段是 CT（患者取仰卧位）。少量 MPE 表现为积液最高位置通常在第 4 后肋间水平以下，积液量一般在 500 ml 以下；中量 MPE 表现为积液最高位置通常在第 4 后肋间与第 2 后肋间之间水平，积液量一般在 500～1000 ml；大量 MPE 表现为积液最高位置通常超过第 2 后肋间或积液已达肺门以上，积液量一般超过 1000 ml。
肺癌合并 MPE 的治疗包括全身治疗和局部治疗。全身治疗即通过积极治疗肺癌原发疾病从而缓解 MPE，是治疗肺癌合并 MPE 的基石。临床上需根据驱动基因的表达状态以及免疫分型对肺癌合并 MPE 患者给予相应的全身治疗，具体治疗方案参见中华医学会、中国抗癌协会和中国临床肿瘤学会发布的肺癌诊疗指南。局部治疗是针对原发性肺癌引起 MPE 的治疗手段，主要目的是缓解患者症状、提高生活质量。对于症状明显、合并较大量 MPE 的患者建议先选择局部治疗缓解症状。
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肺癌合并 MPE 的疗效评价亦参考 1980 年世界卫生组织标准。（1）完全缓解（complete response，CR）：积液消失，至少持续 4 周以上；（2）部分缓解（partial response，PR）：积液显著减少，至少在 50% 以上，并维持 4 周以上；（3）无效：积液减少不足 50%，或增加但不超过 25%；（4）进展：积液显著增加或患者死亡。CR+PR 为有效。
（一）胸膜腔穿刺置管引流术
胸膜腔穿刺置管引流术是通过 「 穿刺-置管-引流 」 的方式治疗胸腔积液的方法。对于有症状的肺癌合并 MPE 患者，可采用本方法缓解胸闷、呼吸困难的症状。荟萃分析显示，经胸膜腔置管引流术干预后，95.6% 的患者呼吸困难等症状可获得显著改善。首次接受胸腔穿刺引流时，积液引流量应控制在 600～1000 ml，还需注意控制排液速度，保障患者生命体征平稳。对于非危重症或急症患者，建议在超声引导下行胸膜腔穿刺引流术以提高安全性，并在治疗后行胸部 X 线、CT 等检查以了解患肺复张情况。目前，胸腔积液引流术在临床上主要用于缓解症状、明确诊断，也可作为终末期患者的姑息治疗手段。如患者因留置引流管发生感染，建议优先采用抗生素治疗，必要时采用局部使用抗菌药物及更换引流管。
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1. 化疗药物灌注：对于 MPE 患者，行胸膜腔穿刺置管引流术的同时，给予胸膜腔药物灌注抑制积液再生已成为常用的治疗方法。因化疗药在胸膜腔给药比全身给药的浓度高、局部疗效好、全身不良反应轻，故常选用。常用的胸膜腔灌注化疗药物有顺铂、卡铂、博来霉素。顺铂作为第一代铂类药物，抗肿瘤活性较强，在胸腔灌注中应用较为广泛。顺铂不仅能直接杀伤局部肿瘤，还能刺激引起胸膜炎和胸膜粘连，导致胸膜腔闭塞；此外还可通过胸膜毛细血管吸收进入循环，再通过多种方式抑制原发灶和转移灶，减少胸腔积液，是 MPE 的常用治疗方法。但晚期肺癌患者往往对化疗并发症（如恶心、呕吐、骨髓抑制）的耐受性较差，这使铂类等化疗药物的使用受限，因此临床上常采用化疗联合其他化药灌注，以达到减毒增效的目的。有研究显示，去甲斑蝥素不仅可抑制癌细胞增殖、下调 VEGF 表达、遏制癌细胞转移，还可降低化疗药物对细胞代谢平衡的影响，从而实现减毒增效的作用。将化疗药物斑蝥酸钠维生素 B6 注射液联合顺铂行胸膜腔灌注可显著提高肺癌合并 MPE 的缓解率，改善患者生活质量。
2. 化疗药联合抗血管生成药物灌注：抗血管生成是肿瘤治疗领域的研究热点之一，其与化疗药物联合进行腔内灌注给药是肺癌合并 MPE 的潜在治疗方案。促血管生成因子对 MPE 的发生和发展至关重要，血管内皮抑制素是迄今发现活性最强的内源性血管生成抑制因子。秦叔逵等报道了腔内应用重组人血管内皮抑制素单药或联合顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究结果，重组人血管内皮抑制素单药治疗客观缓解率与顺铂单药相当（分别为 48.51% 和 46.39%，P＞0.05），两药联合较单药可显著提高客观缓解率（63.00%，P = 0.0189）；在安全性方面，两药联用组不良事件发生率与顺铂单药组类似（P = 0.2866）。在一项探究铂类药物联合重组人血管内皮抑制素胸膜腔灌注治疗 MPE 的荟萃分析中，纳入 10 项随机对照试验研究，共 651 例患者，研究结果显示，联合治疗客观缓解率（OR = 4.08，P＜0.001）、疾病控制率（OR = 3.69，P＜0.001）显著高于洛铂单药，联合治疗显著提高患者生活质量（OR = 2.56，P＜0.05）。上述研究充分证实了胸膜腔灌注重组人血管内皮抑制素联合铂类对肺癌合并 MPE 患者具有良好的临床应用价值。除重组人血管内皮抑制素外，贝伐珠单抗也与血中游离的 VEGF 结合，抑制肿瘤新生血管的生成。在一项评估贝伐珠单抗联合顺铂腔内治疗非鳞 NSCLC 合并 MPE 的研究中，相比顺铂单药对照组，贝伐珠单抗联合顺铂方案的有效率更高（分别为 83.3% 和 50.0%，P<0.05），无进展生存时间（progress free survival，PFS）获益更高（分别为 5.3 和 4.5 个月，P<0.05）。在 Tao 等的研究中，21 例晚期肺腺癌合并 MPE 的患者接受贝伐珠单抗联合化疗治疗，患者中位 PFS 和中位总生存时间（overall survival，OS）分别为 7.8 和 25.8 个月，MPE 患者的 PFS 为 22.2 个月。以上研究初步揭示抗 VEGF 药物治疗肺癌合并 MPE 疗效确切，可有效控制 MPE 进展。
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3. 热灌注化疗：胸膜腔内热灌注化疗（hyperthermic intrathoracic chemotherapy，HITHOC）是指通过向胸膜腔内灌注热灌注液及化疗药物以实现对腔内肿瘤的治疗及预防。近年来，腔内热灌注是 MPE 治疗的研究热点之一，可单独或联合全身化疗应用于 MPE 的局部控制。在 HITHOC 中，灌注参数是影响疗效的重要因素。灌注温度需控制在 42 ℃ 以下，灌注时间一般为 60～90 min，灌注容积依患者个体情况而定，最大不得超过 6 L。Hu 等对 54 例肺癌合并 MPE 患者行胸腔镜胸膜活检及 HITHOC 治疗，中位 OS 达 21.7 个月，1 年生存率为 74.1%，且积液获得明显控制。研究者对晚期肺腺癌伴 MPE 患者行单纯手术或手术联合 HITHOC 治疗，两组患者 3 年生存率分别为 0 和 24.3%。此外，化疗药物与整个胸膜腔表面的接触是 HITHOC 的治疗基础，因此化疗药物种类及浓度的选择也是影响 HITHOC 的重要因素。Ried 等以 42 ℃ 不同浓度的顺铂溶液对 MPE 患者行胸膜腔灌注治疗，发现灌注液中顺铂剂量为 100 mg/m2 时疗效及安全性最佳。有统计显示，HITHOC 不良反应的总发生率为 2.0%，常见有气胸、药物性胸膜炎和穿刺部位疼痛等，因此有广泛远处转移、凝血功能障碍及心功能障碍者禁用。
4. 生物反应调节剂灌注治疗：生物反应调节剂包括灭活病毒或细菌、细菌脂多糖、细胞因子、疫苗、抗体等，可刺激胸膜产生炎症反应，引起间皮细胞纤维化和粘连、阻塞胸膜间隙，进而减少胸腔积液生成。红色诺卡氏菌细胞壁骨架是治疗 MPE 常用的生物反应调节剂，其可通过增强巨噬细胞、T 细胞和 NK 细胞的活性产生非特异性肿瘤杀伤作用，还能诱导产生内源性干扰素、肿瘤坏死因子和淋巴因子激活的杀伤细胞产生二重抑癌作用。白细胞介素 2（interlukin-2，IL-2）对机体的免疫应答有重要作用，可促进 T 细胞增殖、增强 NK 细胞活性。一项纳入 18 项研究的荟萃分析比较了顺铂单药或联合 IL-2 治疗 MPE 的临床疗效，结果显示，联合治疗组获得更高的客观有效率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（P<0.001），患者生活质量显著改善（P<0.001），且 IL-2 未增加骨髓抑制、恶心/呕吐、胸痛等不良事件风险（P＞0.05）。
5. 其他胸膜腔灌注疗法：近年来研究显示，自体肿瘤细胞衍生微粒（autologous tumor cell-derived microparticles，ATMPs）作为一种新型载体不仅可将所携带的化疗药物精准递送到肿瘤细胞，还可通过多种机制有效克服化疗药物对正常细胞的杀伤和肿瘤细胞的耐药。ATMPs 甲氨蝶呤胸膜腔灌注治疗 11 例晚期肺癌合并 MPE 患者的 ORR 为 90.91%，中位生存时间为 240 d。自体免疫细胞的胸膜腔灌注疗法以树突状细胞（dendritic cell，DC）-细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killers cell，CIK）为基础，在临床前研究和临床研究中已展现出了确切的疗效，且具有对多重耐药瘤株敏感、不良反应风险低等优势，其中 DC-CIK 胸膜腔灌注治疗肺癌合并 MPE 有效率可达 82%，然而对肿瘤负荷大或免疫功能差的患者，其疗效受到显著制约。
（三）胸膜固定术
胸膜固定术是指通过向胸膜腔注入硬化剂，使脏、壁层胸膜贴合从而达到使胸膜腔闭塞，阻止胸膜腔液体积聚的目的。理想的硬化剂应具备以下特征：分子量大、局部清除率低、全身清除迅速、剂量-反应曲线陡峭、有化学极性、人体耐受且无/仅有轻微的不良反应等。滑石粉是应用较多的硬化剂，在一项Ⅲ期临床研究中，分别采用胸腔镜喷洒滑石粉微粒和注入滑石粉匀浆两种方式行胸膜固定术，结果显示，两组胸膜固定术效果相似，成功率在 67%～82% 之间，不良反应包括发热、胸痛、急性肺炎、急性呼吸窘迫综合征等。胸膜固定术应在患者胸水排空且症状缓解后应用。MPE 患者胸膜固定术指征包括：（1）经化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗后胸腔积液仍不能控制；（2）胸腔积液导致患者呼吸功能受影响；（3）卡氏体力状态评分＞70 分；（4）无癌性淋巴管炎患者可考虑采用胸膜固定术治疗。当患者预期生存时间＜3 个月，拟粘连侧胸腔存在肺不张造成脏壁层胸膜贴合不良，胸膜腔内负压明显增高时，不建议采用胸膜固定术，而有可能再次行胸部手术者也不宜行胸膜固定术。
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VATS 常用于胸腔内疾病的诊断和治疗。有研究报道在 VATS 下行胸膜固定术的成功率为 88%，积液复发率仅为 18%，42% 的患者可在术后 7 d 内出院，中位 OS 为 94 d。一项回顾性研究纳入了 195 例非鳞 NSCLC 伴 MPE 但无脑转移的患者，分别接受胸膜腔积液引流术加化疗或 VAST 联合化疗，结果显示，VATS 联合化疗组患者中位 OS 高于引流联合化疗组（分别为 25 和 11 个月，P<0.05），且在 VATS 亚组中，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分 0～1 分的患者生存获益高于 ECOG 评分 ≥2 分的患者（分别为 30 和 17 个月，P<0.01），提示对于仅有壁层胸膜转移的 NSCLC 合并 MPE 患者，采取 VATS 治疗或可带来更好的生存获益。
综上所述，肺癌是导致 MPE 最主要的病因，肺癌合并 MPE 的治疗应以全身治疗为基石，根据患者具体情况采取局部治疗。胸膜腔穿刺置管引流术是减少 MPE、缓解呼吸困难等症状的有效手段。胸膜腔灌注化疗、化疗联合抗血管生成药物灌注治疗及腔内热灌注化疗均是目前主要的局部治疗手段。针对肺癌合并 MPE 的治疗虽已取得一定进展，但仍是目前临床中的难点之一，载药微球、自体免疫细胞、中药提取液灌注治疗等技术正在火热研究中。因此，探寻疗效更优、不良反应更小的治疗方法来控制 MPE 仍是任重而道远的挑战。
[1] 中国健康促进与教育协会, 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会, 张力, 潘宏铭. 肺癌合并恶性胸腔积液诊疗专家共识[J]中华肿瘤杂志.Jan 2024, Vol.46,No.1.
