原发性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）发病率居全球常见恶性肿瘤第 6 位。我国原发性肝癌近 5 年的年均发病数约为 42.3 万例，占全球 42.5%[1]。尽管我国肝癌的诊疗效果近年来取得较大进步，但患者总体 5 年生存率提升不显著，仅为 14.1%[2-3]。
我国肝癌患者 5 年生存率低的关键原因在于高危人群的预警和筛查不足 [4]，以及居民对肝癌早期筛查的认知水平偏低，导致早期诊断率偏低，若能提高早期诊断率，通过消融、手术切除等方法均可显著改善肝癌患者的预后。
目前肝癌的血清生物标志物的研究面很广，临床最常用最经典的主要是以下四种：甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体百分比（AFP-L3%）和异常凝血酶原 [DCP；又称维生素 K 缺乏诱导蛋白（PIVKA-II）]，以及高尔基体膜蛋白 73（GP73）。前三项在临床称为肝癌三联检。
AFP 主要应用于 HCC 和胚胎肿瘤的诊断和鉴别诊断。AFP 诊断 HCC 的敏感性和特异性与临界值的设定密切相关，当临界值为 20 ng/mL 时，我国多中心回顾性分析结果表明 AFP 诊断 HCC 的敏感性和特异性为 60%~70%，提示假阴性率和假阳性率为 30%~40%。
AFP 诊断 HCC 的敏感性随 AFP 临界值的提升而下降，但特异性相反；当 AFP > 100 ng/mL 时，诊断 HCC 的敏感性为 31.2%，特异性为 98.8%；当 AFP > 200 ng/mL 时，诊断 HCC 的敏感性仅为 22.4% [5]。
AFP 临界值设定为 200 ng/mL 时，患者做超声检查，可提高超声检查诊断 HCC 敏感性。对于小肝癌的诊断，AFP 的诊断效能偏低，存在严重不足。
AFP-L3 是肝癌细胞所特有，被认为是更具特异性的肝癌早期检测的生物标志物，随着癌变程度的增加而相应升高，常用 AFP-L3 占 AFP 的百分比（AFP-L3%）作为原发性肝癌的检测指标，目前其常用的临界值是 10%，它可以比影像学提前 4.0±4.9 个月发现直径 < 2 cm 的小肝癌（灵敏度 48%，特异度 81%）[6]。
随着 HCC 肿瘤体积的增大，AFP-L3% 的敏感性也随着上升，当 HCC 肿瘤直径 ≥ 5 cm 时，AFP-L3% 的敏感性可达 90%。
日本和美国学者研究也发现在所有阶段的 HCC 检测中 AFP-L3 的特异性均达到 90% 以上，敏感度均在 40% 左右，在早期 HCC 的检测中，AFP-L3 敏感度仅 28%[7]。因此，由于其诊断 HCC 的低敏感度而限制了它作为肝癌生物标志物单独应用的潜力。
DCP 又称 PIVKA-Ⅱ 是一种在 HCC 中异常表达的凝血酶原分子，它的表达水平除了是 HCC 早期检测的有效血清标志物外，还是预测 HCC 复发的显著指标。
作为 AFP 的补充，DCP 对于 AFP 阴性的肝癌具有一定的诊断价值，当 DCP ≥ 40 mAU/mL 时诊断早期肝癌的灵敏度和特异度分别为 64% 和 89%，准确度为 86.3%[6]。
美国的一项研究报道，当 DCP 临界值为 125 mAU/mL 时，对于鉴别肝癌和慢性非恶性肝病患者的敏感度达到了 89%，特异度达到了 95%；我国一项包含 1034 例研究对象的多中心前瞻性研究发现，DCP 在监测和早期检测 HCC 等方面均优于 AFP [7]。DCP 与肿瘤的大小有关，随着肿瘤的增大，DCP 比 AFP 升高的更快，阳性率更高；另外，在肝癌根治性治疗后，DCP 水平下降较 AFP 更快。
正常人肝组织中 GP73 主要由胆管上皮细胞表达，而肝细胞不表达或极低量表达，但在肝癌患者的血清中表达量明显增高。有研究报道在慢性乙型肝炎患者中，血清 GP73 可用于单独预测肝纤维化的发生 [8]。GP73 临界值为 150 ug/L 时，诊断肝癌的敏感性和特异性分别为 83.3%、88.3%，均高于 AFP（72.2%，76.7%），研究还发现 GP73 参与了肿瘤的转移 [9]。
血清 GP73 的浓度与肝癌患者肿瘤的大小及 TNM 分期相关，可动态监测肝病进展，其升高与肝功能不全和肝纤维化相关 [10]。
以上四个指标单独应用于肝癌的诊断，效果均不够理想，联合应用后其诊断效率明显提升，AFP、AFP-L3% 和 DCP 联合检测诊断早期、单发、低 AFP 水平的小肝癌敏感性可达 90%，三者的阳性率与肿瘤的侵袭性、肿瘤大小、门脉侵犯相关性较高；也随肿瘤 TNM 分期的进展程度逐渐升高。GP73 与以上任一指标联合检测均能提高肝癌的诊断效能。这些项目均在肝癌诊断的相关指南中得到推荐。
2019 年 10 月：
患者男，65 岁，因 1 月前劳作后感上腹部持续疼痛，休息后无缓解。
B 超检查示：肝弥漫性病变，肝左叶中等回声，腹水、脾肿大；肝脏穿刺活检显示：肝细胞水肿，脂肪变性，伴点状坏死，局灶肝细胞结节性再生，可疑恶变；
MRI 显示：肝左外叶见一枚异常强化硬块，3.7×3.9 cm 大小，不能排除肝癌病灶的可能。
查血：AFP：7.4 ug/L，AFP-L3% < 5%，DCP：13.07 mAU/mL，GP73：160.2 ng/mL；两对半：1,4,5 阳性；
原发性肝癌诊断明确，行肝癌穿刺活检+微波消融+胆囊切除术，术程顺利，术后抗感染、止血、保肝、抑酸、补液等对症支持治疗，术后恢复可，予以出院。
此患者在肝癌三联检未见异常时，GP73 表达量的增高，协助明确了肝癌的诊断。
2020 年 1 月至 2022 年 11 月：
患者肝癌术后恢复良好，甲胎蛋白水平均低于 10 ug/L，结果变化不大，其他肿瘤指标未见异常。
2022 年 11 月底：
复查 B 超示：肝右叶可见一枚略强回声，大小约 2.2×2.2 cm，界清。
超声造影示：肝右后叶略强回声结节为多血供，考虑肝癌复发，门诊拟「肝癌术后复发」收治入院完善检查，查血：AFP：3.3 ug/L，AFP-L3% < 5%，DCP：53.77 mAU/mL，GP73：31.24 ng/mL；两对半：1,4,5 阳性。
MRI 显示：肝左叶及右前叶上段片状异常信号，考虑术后改变；肝右后叶上段结节状肝癌病灶较前（2019-10-31）增大；另肝左叶结节灶，疑似肝癌灶，需进一步明确诊断，随访观察。其他相关检查略。
患者复发诊断明确，考虑肝内两处较为明显复发病灶，可疑点状信号，考虑无法手术切除，排除手术禁忌后 2022-12-02 局麻下行「肝动脉介入栓塞化疗术」，手术顺利。术后适当保肝治疗，恢复良好，未见术后其他并发症，予以出院。
肝癌复发较灵敏的指标 DCP 在此病例中得到了较充分的验证，在小肝癌的诊断上 AFP、AFP-L3% 和 GP73 均欠佳。
2023 年 7 月：
患者住院检查，查血：AFP：3.1 ug/L，AFP-L3% < 5%，DCP：865.41 mAU/mL，GP73：34.61 ng/mL；
查肝脏超声造影示：肝右叶不均质略强回声为多血供占位，考虑 HCC；肝左右叶交界处不均质强回声符合射频治疗后坏死声像图改变。排除手术禁忌后 2023-07-14 行「肝动脉介入栓塞化疗术」，手术顺利。术后予以抗感染、保肝等治疗，恢复良好，予以出院。
2024 年 1 月：
该患者住院检查，查血：AFP：3.3 ug/L，AFP-L3% < 5%，DCP：1054.29 mAU/mL，GP73：84.37 ng/mL；排除手术禁忌后 2024-01-23 行「肝动脉介入栓塞化疗术」，手术顺利。术后予以抗感染、保肝等治疗，恢复良好，未见术后其他并发症。
血清指标变化情况
截止目前患者仍在院治疗，从患者确诊到复发，继续维持治疗到今天，我们可以从中观察到这四项指标的动态变化所反映出患者治疗的过程。患者复发后，DCP 和 GP73 水平都在不断增高，也预示着病情的进展，同时为进一步治疗方案的制定提供参考。
肝癌的发生发展大多遵循从慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生结节（RN）、低级别不典型增生结节（LGDN）、高级别不典型增生结节（HGDN）、极早期肝癌、早期肝癌、进展期肝癌这一过程，这是一个多步骤从分子到临床的演变过程。LGDN 和 HGDN 均被认为是肝癌的癌前病变，在这个过程中血清学和影像学改变是肝癌诊断探索的基础路径，在诊断后续的治疗疗效监测中，以上四个指标具有显著的临床意义。
PS：我国《原发性肝癌诊疗规范 2019 版》把年龄 ≥ 40 岁的男性定义为肝癌风险更大的群体，推荐腹部超声联合 AFP 间隔 6 个月检查一次，《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南 2019》定义年龄 ≥ 35 岁男性和年龄 ≥ 45 岁女性为肝癌高危人群，推荐定期进行筛查。
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[10] 吉文伟，郭胜利，宋展。原发性肝癌患者血清 GP73 的表达及意义 [J]. 实验与检验医学，2018,36（4）：573-575.