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癌症免疫的相关研究看多了，奇点糕不知不觉就有种错觉，认为CD8+T细胞们特别“软弱可欺”，随便来个什么东西都能压制它们，但再怎么说，CD8+T细胞也是不折不扣的抗癌中流砥柱，而且它们还能通过产生细胞因子的方式，对肿瘤微环境带来深远影响。
近日，荷兰学者发表在Cancer Cell期刊的一项最新转录组学研究就显示，源自CD8+T细胞的干扰素γ（IFNγ）是肿瘤微环境的主要调节因子，而非既往研究认为的肿瘤坏死因子α（TNFα），且IFNγ的调控范围相对更广泛，堪称免疫微环境的“全局掌控者”，TNFα则属于局部调节因子[1]。
论文核心内容总结
科学界当然不是第一天知道CD8+T细胞能产生细胞因子，但对于各种细胞因子的影响范围和深度，确实还缺少足够的评估，CD8+T细胞是只会影响到周边细胞，还是会长臂管辖整个肿瘤微环境呢？以现有的技术手段，评估这一点只能通过间接方式，也就是分析免疫微环境中靶细胞在细胞因子影响下，相应基因表达的变化情况。
为此，荷兰研究者们选用人卵巢癌细胞系作为肿瘤模型，并以单细胞RNA测序法分析转录组学，加上机器学习算法分析，确定了表达水平会分别受IFNγ或TNFα诱导的基因集，而且基因表达水平也稳定可靠，能够充分反映IFNγ、TNFα同时存在时的影响。此外，研究者们还对癌细胞的抗原表达作了专门处理，使肿瘤中大多数癌细胞成为抗原阴性的“旁观者”，不会被CD8+T细胞轻易杀灭，又足以反映IFNγ/TNFα诱导基因集的表达变化情况。
在将特殊处理的癌细胞和CD8+T细胞植入小鼠体内，并给免疫细胞浸润留出充足时间后，研究就算正式启动了，第一步分析就显示，来自CD8+T细胞的细胞因子，确实能重塑微环境中癌细胞的转录组，且超过70%的“旁观癌细胞”都出现了IFNγ诱导基因集的表达水平改变，而仅有5.3%的细胞会受TNFα的明显影响，与未暴露于CD8+T细胞的肿瘤无异。
来自CD8+T细胞的IFNγ是影响微环境的主要细胞因子
70.4%的旁观癌细胞会被IFNγ所影响，意味着IFNγ是肿瘤微环境的“全局调控因子”，而TNFα最多只能算是局部调控因子，且旁观癌细胞响应IFNγ后，就不会再发生TNFα诱导基因集的表达水平改变，但这只是因为IFNγ捷足先登，这些细胞仍保留了响应TNFα的能力。
研究者们又将研究对象换为各类免疫细胞浸润更好，且免疫细胞也能响应细胞因子调控的黑色素瘤，发现IFNγ仍是微环境的主要调控因子，响应IFNγ的旁观癌细胞仍高达响应TNFα细胞的数倍，且黑色素瘤模型的研究还证实，旁观癌细胞在受IFNγ调控后，响应转化生长因子TGF-β的能力就明显减弱了。
旁观癌细胞在受IFNγ调控后，响应转化生长因子TGF-β的能力就明显减弱
至于其它来自CD8+T细胞的细胞因子，是否会像IFNγ、TNFα一样存在“一山不容二虎”、全局调控和局部调控的差异，就有待后续研究给出答案了，本次研究至少提供了一个全新的视角和猜想。
参考文献：
Hoekstra M E, Slagter M, Urbanus J, et al. Distinct spatiotemporal dynamics of CD8+ T cell-derived cytokines in the tumor microenvironment[J]. Cancer Cell, 2024, 42(1): 157-167. e9.
本文作者丨谭硕