图 1：ADAURA 研究 OS 数据
2023 年 ESMO 大会上公布了 ALINA 研究数据，为 ALK 阳性早期 NSCLC 术后辅助治疗领域带来了新的突破。在 II-IIIA 期患者中，相比含铂化疗（44.4 个月），阿来替尼（未达到，NE）可带来显著的 DFS 获益（HR = 0.24；95% CI：0.13-0.45）。阿来替尼和含铂化疗组的 24 个月 DFS 率分别为 93.8% 和 63.0%，36 个月 DFS 率分别为 88.3% 和 53.3%。在意向性分析（ITT）患者中，相比含铂化疗（41.3 个月），阿来替尼（NE）也可带来显著的 DFS 获益（HR = 0.24；95% CI：0.13-0.43）。阿来替尼和含铂化疗组的 24 个月 DFS 率分别为 93.6% 和 63.7%，36 个月 DFS 率分别为 88.7% 和 54.0%。与化疗相比，阿来替尼是首个显著改善 ALK 阳性 NSCLC 术后患者 DFS 的 ALK 抑制剂，为其提供了一种有效的新治疗策略。
图 2：ALINA 研究 DFS 数据
吴一龙教授：
从以上两个 NSCLC 辅助靶向治疗研究的设计来看，不论是否接受过辅助化疗，辅助靶向治疗都能够获益；并且，从 ADAURA 亚组分析显示，未接受化疗的患者，获益似乎更好。关于是否联用辅助化疗方案，不同医生的观点不同，尚需更多证据来回答。ADAURA 研究结果显示，DFS 优势最终可转化为 OS 获益。在 ALINA 研究中，同样的 DFS 获益能否转化为 OS 获益还有待进一步数据更新证实。
EGFR 和 ALK 突变的辅助靶向治疗的成果能否推向其他突变靶点呢？2023 年 ESMO 大会报告了全球首个高选择性 RET 抑制剂塞普替尼全球 III 期研究 LIBRETTO-431 中期疗效分析结果。结果显示，塞普替尼一线治疗可显著改善 RET 融合阳性 NSCLC 患者无进展生存，疾病进展或死亡风险降低 54%。
LIBRETTO-432 试验是一项有关辅助治疗药物塞普替尼在 IB-IIIA 期 RET 融合阳性 NSCLC 患者中的 III 期研究，目前正在进行中，期待其最终的研究结果，为 NSCLC 辅助靶向治疗提供更多依据。
2022 年 3 月 4 日，FDA 批准纳武利尤单抗联合铂类双药化疗用于可切除 NSCLC 患者的新辅助治疗，并于 2023 年 1 月 17 日获得 NMPA 批准。2023 年 ELCC 大会公布了 CheckMate 816 研究的 3 年随访更新数据。纳武利尤单抗+化疗组提高 3 年 EFS 率 14%；各亚组患者均可从纳武利尤单抗+化疗中获得 EFS 获益。随着随访时间的延长，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的 OS 曲线愈发分离，两组的中位 OS 均尚未达到（HR = 0.62，p = 0.0124），纳武利尤单抗+化疗组提高 3 年 OS 率 14%。CheckMate 816 研究 3 年随访数据显示，对可切除 NSCLC 患者应用新辅助纳武利尤单抗+化疗较单纯化疗显示出持久的 EFS 获益，无论术式、切除范围如何还是 R0 切除患者，均可观察到获益。该研究更新结果进一步支持纳武利尤单抗+化疗作为可切除 NSCLC 患者的标准新辅助治疗方案。
2023 年 ESMO 大会公布 KEYNOTE-671 研究结果，在新辅助治疗中加入帕博利珠单抗基于顺铂的化疗，随后进行手术切除和帕博利珠单抗辅助治疗，显著改善了可切除的 II 期、IIIA 期或 IIIB 期（N2 期）NSCLC 患者的无事件生存期、主要病理缓解和病理完全缓解。帕博利珠单抗组中达到主要病理缓解的患者比例是安慰剂组的 3 倍（30.2% vs 11.0%），病理完全缓解的患者比例是安慰剂组的 4 倍（18.1% vs 4.0%）。即使对照组的 OS 达到了惊人的 52.4 个月，帕博利珠单抗组的患者生存获益却更上一层楼，差异达到了统计学意义（NR vs 52.4; HR = 0.72; p = 0.00517）。同时，较对照组相比，帕博利珠单抗组的 EFS 获益趋势明显，中位 EFS 分别为 47.2 个月 vs 18.3 个月（HR = 0.59）。KEYNOTE-671 研究给出了可切除早期 NSCLC 免疫治疗的高级别证据，为这部分患者带来了全新的治疗选择。
结合 KEYNOTE-691、IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS 研究结果发现，新辅助/围术期免疫治疗的疗效优于单独术后免疫辅助治疗。
吴一龙教授：
对于可切除 NSCLC 患者，尽早进行免疫治疗，并在术后继续免疫治疗的模式可能为患者带来更多获益。另外，从病理缓解角度来看，达到 pCR 患者的预后明显更优，这或许意味着 pCR 患者可能不需要接受术后辅助治疗。
吴一龙教授：
对于早期肺癌，我们的目标应该是治愈，让患者免遭疾病复发转移的厄运；对于治疗方案来讲，应更加个体化、科学化，借助于新型生物标志物的监测合理指导治疗方案的实施。
图 7：吴一龙教授对于早期肺癌治疗的思考
在晚期 NSCLC 治疗方面，吴一龙教授指出，从目前的研究结果来看，联合治疗研究可分为两类；一类为「 有你更好型 」，另一种为「 非你不可型 」。「 非你不可型 」是基于单药疗效不足的情况下，选择联合用药来叠加疗效。其中，FLAURA2 和 MARIPOSA 研究是「 有你更好型 」的典型范例；PAPILLON 研究则是「 非你不可型 」的典型范例。
FLAURA2 研究结果表明，奥希替尼联合化疗可显著改善 PFS，与奥希替尼单一疗法相比，疾病进展风险显著降低。数据显示，中位 PFS 延长了 8.8 个月（25.5 vs. 16.7 个月），HR 为 0.62（95%CI: 0.49-0.79；p<0.0001）。根据盲法独立中央审查（BICR），联合治疗组相比单药治疗组的 PFS 改善为 9.5 个月（29.4 vs. 19.9 个月）。
MARIPOSA 研究结果显示，Amivantamab 联合 Lazertinib 方案在先前未治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中的 PFS 显著优于奥希替尼组，并降低患者疾病进展或死亡风险达 30%（23.7 vs. 16.6 个月；HR = 0.70，95%CI: 0.58-0.85；p＜0.001），且无论是否伴脑转移，患者的 PFS 获益一致。
吴一龙教授：
从这类研究结果看，联合治疗带来了 PFS 的延长，同时，也导致了毒性的增加。临床上应该尽量避免药物的副作用对患者造成的伤害。并且，从这两项研究的 PFS 和 PFS2 曲线来看，PFS 获益能否转化为 OS 获益尚不能知晓。对于是否联合用药，还需要更多实验数据来提示依据。临床上在选择联合用药时，需要结合患者个体的情况，充分沟通，权衡利弊后进行抉择。
PAPILLON 研究是一项随机、开放标签、III 期临床研究，评估 Amivantamab 联合化疗与单独化疗在未经治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。2023 年 ESMO 大会上公布的 III 期 PAPILLON 研究的初步结果显示，未经治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变晚期 NSCLC 患者接受 Amivantamab 加化疗的中位 PFS 为 11.4 个月，而化疗组为 6.7 个月（HR = 0.395；95%CI: 0.30-0.53；p<0.0001)。Amivantamab 联合化疗组和单独化疗组的 18 个月 PFS 率分别为 31% 和 3%，在预先定义的亚组中观察到 Amivantamab 联合化疗带来一致的 PFS 获益。在该研究中，成熟度为 33% 时，中期 OS 分析显示，Amivantamab 联合化疗组的 OS 优于化疗（HR = 0.675；95%CI: 0.42-1.09；p = 0.106），尽管 66% 的患者在化疗组继续接受二线 Amivantamab 治疗。PAPILLON 研究为 Amivantamab+化疗成为一线治疗标准打开了大门，该药物已经在一些国家作为二线药物使用。需要注意的是，治疗过程中应注意观察药物的副作用并做及时处理。
图 9：PAPILLON 研究结果
对比 PAPILLON 研究与另一种 EGFR 抑制剂莫博赛替尼的数据，在 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者中开展的 EXCLAIM-2 验证性试验显示，莫博赛替尼未能显示出优于化疗的一线疗效。吴一龙教授指出，EXCLAIM-2 验证性试验失败的原因是莫博赛替尼单药有效性不高，并且没有使用联合用药。
图 10：EXCLAIM-2 验证性试验结果
2021 年 5 月，Sotorasib 基于一项单臂、多中心、I/II 期 CodeBreak100 研究获得 FDA 加速批准用于既往至少接受一次全身治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者。作为验证 Sotorasib 临床获益的上市后要求的一部分，申办方开展了一项开放标签、随机、多中心、III 期 CodeBreak200 研究。遗憾的是，2023 年 10 月 5 日 FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议上，专家组给出 2 票赞同，10 票反对的结果，认为 CodeBreak200 的主要研究终点（盲态独立中心评估的 PFS）无法被可靠地解释。
吴一龙教授：
综合既往及上述几项晚期 NSCLC 治疗研究结果，晚期 NSCLC 的联合治疗模式需要考虑疗效和毒性双方面因素。对于锦上添花的联合治疗，需要考虑患者利益，权衡利弊；对于毒性高的联合治疗，可能只适用于难治性患者，并且用药过程中要密切关注毒副反应；如有靶向单药疗效低于 50%，需要考虑联合治疗。
在 ADC 药物方面，近年来发展迅速，将成为肿瘤治疗的下一个热点。会上，吴一龙教授总结了 2023 年 ADC 药物的研究进展。
在需要生物标志物选择的 ADC 中，吴一龙教授介绍了 DESTINY-Lung02、LUMINOSITY 及 CARMEN-LC03 等研究。
针对 HER2 的研究主要包括 DESTINY-Lung 系列研究，DESTINY-Lung02 研究共纳入 152 例既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性 HER2 突变 NSCLC 患者，其中德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 组纳入 102 例患者，6.4 mg/kg 组纳入了 50 例患者。5.4 mg/kg 组的中位随访时间为 11.5 个月（1.1-20.6 个月），6.4 mg/kg 组为 11.8 个月（0.6-21.0 个月）。两组 BICR 的临床客观缓解率（cORR）分别为 49.0%（95%CI：39.0%-59.1%）和 56.0%（95%CI：41.3%-70.0%），BICR 的中位持续缓解时间（DoR）分别为 16.8 个月（95%CI：6.4 个月-NE) 和 NE（95%CI：8.3 个月-NE），BICR 的中位 PFS 分别为 9.9 个月（95%CI：7.4 个月-NE）和 15.4 个月（95%CI：8.3 个月-NE）。DESTINY-Lung02 研究分析结果的更新，提示德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 剂量疗效均能满足临床需求，且安全性可控，其中较低剂量的 5.4 mg/kg 安全性更优。后续的 DESTINY-Lung04 及 DESTINY-Lung05 研究继续进行了更多探索。
2022 年 1 月 Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）被 FDA 授予突破性疗法资格，用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的 EGFR 野生型、具有 c-Met 过度表达的非鳞状 NSCLC 患者。已公布的 II 期临床研究 LUMINOSITY 结果显示：在具有高 c-Met 表达的 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC 患者中，ORR 为 53.8%；在具有中等 c-Met 表达的患者中 ORR 为 25%；在 c-Met/EGFR 双重基因突变的患者中，ORR 为 34.5%，DCR 为 86.2%。目前 Telisotuzumab Vedotin 的 III 期临床试验正在进行中（全球首个进入 III 期临床的 c-Met 靶向 ADC），旨在比较 Telisotuzumab Vedotin 与多西他赛，在既往接受过治疗的、c-Met 过表达、EGFR 野生型的局部晚期/转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
图 13：LUMINOSITY 研究结果
CARMEN-LC05 研究（II 期临床研究）结果显示，截至 2022 年 11 月 28 日，25 例患者接受了中位 21 周的治疗（3-86 周）；12 人（48%）仍在接受治疗。所有患者的 ORR 为 40%，DCR 为 88%。提示 Tusa rav 联合 SoC 在所有治疗组（包括 T4 组）均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，安全性良好，且无新的安全性问题，支持对 Tusa rav 的持续评估。CARMEN-LC03 研究（III 期临床研究）目前正在进行中。
针对有靶点但不需生物标志物选择的 ADC 药物主要是针对 HER3 以及 TROP2 靶点，研究包括 II 期 HERTHENA-Lung01 以及 III 期 TROPION-Lung01 研究。
HERTHENA-Lung01 研究最新结果显示，RR 在 30% 左右，mPFS 为 5.5 个月，mOS 为 11.9 个月，并且对 EGFR 多种耐药机制均有效。目前，III 期临床 HERTHENA-Lung02 研究正在进行。
第一三共于 2023 年 7 月 3 日宣布，其正在进行的 TROPION-Lung01 III 期研究获得阳性结果，研究显示与当前的标准治疗多西他赛相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，在主要终点之一 PFS 显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。
图 16：TROPION-Lung01 研究结果
2023 年 ASCO 大会上，TROPION-Lung02 研究公布了最新研究数据结果，无论入组患者既往是否接受过治疗，双联组（Dato-DXd 联合免疫治疗）和三联组（Dato-DXd 联合免疫治疗+化疗）的 ORR 分别为 38% 和 49%，DCR 分别为 84% 和 87%，mPFS 分别为 8.3 个月和 7.3 个月。亚组分析显示，双联组和三联组一线治疗的 ORR 更优，分别为 50% 和 57%。目前 TROPION-Lung07 及 TROPION-Lung08 研究正在进行。
吴一龙教授还分享了双靶点 ADC 药物 BL-B01D1 以及针对 SCLC 的 DeLLphi 研究的最新进展。
2023 年 8 月 24 日，《OncLive》医学在线期刊公布了 EGFR/HER3 双特异性抗体偶联药物 BL-B01D1 治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的 I 期试验的新研究结果。张力教授在 2023 年 ESMO 大会上对其进行口头汇报，BL-B01D1 在重度预处理的转移性/局部晚期 NSCLC 中，尤其是在 EGFR 突变的患者中表现出令人鼓舞的疗效，并且毒性可接受。
II 期 DeLLphi-301 研究探索了双特异性抗体 Talquetamab 在既往接受过治疗的 SCLC 患者中的疗效和安全性，2023 年 ESMO 大会公布最新结果，共有 220 例患者接受了 Talquetamab 治疗，疗效结果的中位随访时间为 10.6 个月。在 10 mg 剂量下，ORR 为 40.0%，mPFS 为 4.9 个月，mOS 为 14.3 个月，mDoR 未达到，57.5% 的应答者经历 6 个月的应答期，55.0% 的应答者仍在持续应答中。因药物治疗突发不良反应（TEAEs）而停药的情况并不常见。
吴一龙教授：
就目前的研究结果来看，ADC 药物的疗效仍不能成为革命性突破。希望随着分子靶向技术的进一步发展，新靶点的发现以及新药物的研发，ADC 药物能够获得我们所期待的效果。
图 20：吴一龙教授对于 ADC 药物的思考
图 21：吴一龙教授对于晚期肺癌治疗的思考
2023 年 ESMO 大会报告了 LIBRETTO-431 研究中期疗效分析结果。结果显示，在 ITT-Pembrolizumab 人群中，塞普替尼组和化疗+帕博利珠单抗组的无进展生存期分别为 24.8 个月（95% CI: 16.9-NE）和 11.2 个月（95% CI: 8.8-16.8），进展/死亡风险降低 54%（HR = 0.46，p<0.001）。相比化免联合方案，塞普替尼显著延长 PFS 达 13.6 个月。与化疗+帕博利珠单抗相比，塞普替尼组 ORR 更高：84% vs 65%；塞普替尼组 mDOR 为 24.2 个月（95% CI: 17.9-NE），对照组的 mDOR 为 11.5 个月（95%CI: 9.7-23.3）。对于基线脑转移患者，塞普替尼治疗颅内 ORR 高达 82%。
在 MET 及 KRAS 突变靶向治疗方面，吴一龙教授也做了相关总结。
会上，吴一龙教授提出了放射治疗的新概念-原位疫苗（放疗联合免疫模式），并分享了今年的最新研究进展。
2023 年 WCLC 大会上，MD Anderson 放射外科中心张玉蛟教授团队开展的一项免疫治疗联合立体定向放射治疗（immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, I-SABR）应用于早期 NSCLC 的 II 期临床研究结果汇报显示，在 33 个月的中位随访时间中，141 例患者被随机分配并接受了指定的治疗。相较于 SABR 组，I-SABR 组显著提高了 4 年 EFS 率，从 53% 提高到 77%。同时 I-SABR 组中 PD-L1 阴性患者（n = 65）的 EFS 获益也具有统计学意义（HR = 0.26；95% CI: 0.09-0.79；p = 0.017）。SABR 组患者耐受性良好，未出现 ≥3 级不良事件。I-SABR 组中 10 例患者出现 3 级免疫不良事件，16 例患者出现 2 级免疫不良事件，均与纳武利尤单抗的免疫反应性相关。两组均无 ≥4 级毒性反应。I-SABR 组中无 3 级肺炎，仅 2 例患者出现了 2 级肺炎。
图 27：I-SABR 研究结果
在本场分享的最后，吴一龙教授提出 「 以病人为中心的临床试验 」 的理念（patient-centric trial）。他表示，既往的研究在筛选患者时，都是按照试验设计要求进行的。在临床实践中，约有一半的患者不符合入组条件，导致最终获批上市的药物不能够全面覆盖整个患者群体。未来的临床研究，需要更多的从患者角度出发，以病人为中心，开发出适用于更多人群的药物。
图 29：「以病人为中心的临床试验」定义
2023 年《Nature Medicine》在线发表了一篇来自吴一龙教授的以病人为中心的临床试验论文「First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial」。该论文公布了大型伞式研究（CTONG 1702）第七个臂组（HER2-arm）的研究结果和同期开展的观察性真实世界研究（CTONG 1705）的部分数据结果。截至 2021 年 12 月，研究共筛选出 48 例 HER2 突变型晚期初治肺癌患者，其中严格入组队列者 28 例，接受吡咯替尼治疗后，ORR 为 35.7%，mPFS 为 7.3 个月，mOS 为 14.3 个月；同情用药队列 12 例，ORR 为 16.7%，mPFS 为 4.7 个月，mOS 为 14.2 个月。在真实世界接受常规治疗的患者中没有出现部分缓解（PR），mPFS 仅有 3 个月。在药物安全性方面，严格入排队列中，≥3 级的严重不良反应的发生率为 10.7%，同情用药组的严重不良反应发生风险较高，达到 33.3%。该项研究是全球范围内首个报道的、具有真正意义 「 以患者为中心 」 的医学临床试验。
图 30：该临床试验研究设计
大会最后，吴一龙教授给出了最终 2023 年值得我们记住的临床研究。
图 33：2023 年最值得记住的临床试验
作者：王福栋；编辑：lsh
图片来源：大会 PPT
题图：根据会议宣传图制作